Uso del Género, Edad, Alfa-fetoproteína (AFP) y Des-gamma-carboxiprotrombina (PIVKA-II) o Puntuación GAAD además de la Ecografía para la Vigilancia de Personas en Riesgo de Desarrollar Carcinoma Hepatocelular en Asia con el Fin de Detectar Cáncer de Hígado Temprano (STOPHCC-GAAD)

Este es un estudio prospectivo, no aleatorizado, abierto, de utilidad diagnóstica intervencional. Procedimiento del estudio Tras la inscripción, los pacientes serán seguidos durante 2 años. Las visitas de vigilancia tendrán lugar cada 6 meses de acuerdo con las directrices nacionales y la práctica clínica habitual. Los biomarcadores se evaluarán utilizando muestras de sangre de rutina tomadas en cada visita de vigilancia. Por lo tanto, no se requerirán extracciones de sangre adicionales según el protocolo del estudio. La recolección de sangre se llevará a cabo de acuerdo con los procedimientos estándar locales.

Los siguientes parámetros se evaluarán al inicio y en cada visita de seguimiento.

• Características (edad, sexo, altura, peso)
• Resultados de análisis de sangre (plaquetas, función hepática y renal, TP, infección viral, marcadores de fibrosis hepática)
• Fib4
• IMC
• Puntuación de Child-Pugh
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ultrasonido (US): evaluación hepática, incluyendo esteatosis hepática existente y su grado si está disponible (según la práctica clínica local y las directrices utilizadas)
• Tipo de diabetes (ICD-10)
• Estado de dislipidemia
• Diagnóstico de hipertensión
• Estado de obesidad central (definida como cintura mayor de 80 cm - mujeres y 90 cm - hombres) El Elecsys® AFP y el Elecsys® PIVKA-II se medirán utilizando el analizador Elecsys, y la puntuación GAAD para cada caso se calculará utilizando el flujo de cálculo automático navifyTM Algo Suite.
• Elecsys® AFP y Elecsys® PIVKA se analizarán e interpretarán independientemente de GAAD según el criterio del investigador y/o de acuerdo con la práctica clínica local.
• GAAD - calcular utilizando navify AlgoSuite En caso de biomarcador/puntuación o imagen positiva, los pacientes serán sometidos a un trabajo diagnóstico adicional (procedimiento de recuerdo) con TC o RMN con contraste multifásico como se describe a continuación.

Debido a su mejor rendimiento, la RMN es la modalidad preferida, pero la TC puede realizarse alternativamente.

Procedimiento de recuerdo

Para RMN/TC, se deben aplicar los siguientes protocolos para proporcionar un rendimiento diagnóstico óptimo de acuerdo con la práctica clínica actual local y las recomendaciones de las directrices (AASLD1, EASL2 y APASL3).

El procedimiento de recuerdo con TC o RMN con contraste multifásico se activará para cada paciente que cumpla uno de los siguientes criterios:

• Los pacientes con cualquier lesión sospechosa ≥ 1 cm en ultrasonido deben someterse a evaluación diagnóstica con TC o RMN con contraste multifásico
• AFP ≥ 20 ng/ml o AFP en aumento (en dos pruebas consecutivas o duplicación de los niveles de AFP)
• Los pacientes con visualización limitada en ultrasonido pueden someterse a vigilancia con RMN con contraste o TC multifásica según la evaluación médica del médico tratante en línea con la práctica clínica actual local.

Para pacientes con lesión nueva o lesión <1 cm en ultrasonido abdominal se realizará una evaluación repetida a corto intervalo (ultrasonido, mediciones de AFP, PIVKA y cálculo de puntuación GAAD) en aproximadamente 3-4 meses.

Como parte del estudio, se realizarán PIVKA II y puntuación GAAD y los pacientes con puntuación GAAD ≥ 2.57 serán seguidos con TC o RMN con contraste multifásico como procedimiento de recuerdo.

Las decisiones clínicas se basarán en la evaluación radiológica local. Basado en TC o RMN con contraste multifásico - el diagnóstico de HCC se realizará de acuerdo con la práctica clínica actual:

• en caso de resultados negativos, continuará el procedimiento de seguimiento normal;
• para resultados positivos / confirmación de HCC - se tomarán decisiones diagnósticas, clínicas y de tratamiento adecuadas de acuerdo con la práctica clínica actual (fuera del estudio)

Para pacientes con hallazgos positivos en cualquier modalidad de vigilancia (se refiere a US, AFP o GAAD; si solo PIVKA-II está por encima del punto de corte MDP, esto no se considerará un caso positivo), se documentarán los siguientes parámetros adicionales durante el trabajo diagnóstico:

• modalidad de imagen y protocolo de imagen
• resultado de imagen
• resultado de patología (si aplica)
• Puntuación LiRADS.

Derecho a retirarse Los sujetos tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento por cualquier razón. Si se pierde el seguimiento, el personal asignado al estudio intentará contactar al sujeto por teléfono seguido de correo certificado para establecer y documentar lo más completamente posible la razón de la retirada.

Se permitirá a los sujetos faltar a una visita programada. Los sujetos con >1 visitas perdidas serán excluidos de un seguimiento adicional.

Se informará a los sujetos de las circunstancias bajo las cuales su participación puede ser terminada por el investigador responsable sin el consentimiento del sujeto. El investigador puede retirar a los sujetos del estudio en caso de enfermedad intercurrente, eventos adversos, falta de cumplimiento con el estudio y/o procedimientos del estudio (por ejemplo, visitas de estudio), o cualquier razón donde se considere que es en el mejor interés del sujeto ser terminado del estudio. Cualquier razón administrativa u otra para la retirada será documentada y explicada al sujeto. Si la razón para la remoción de un sujeto del estudio es un Evento Adverso, el evento específico principal se registrará en el historial médico.

5. Estadísticas Puntos finales primarios y secundarios Punto final primario

Exploratorio Rendimiento clínico de Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, puntuación GAAD para la ayuda en el diagnóstico de Carcinoma Hepatocelular (HCC) en etapas tempranas y todas las etapas.

Punto final exploratorio

• Comparar el rendimiento clínico del algoritmo GAAD versus US, AFP, PIVKA, como independiente y US +AFP (por etapa y etiología).
• Evaluar la cinética del biomarcador de Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD conducente al diagnóstico de HCC en casos confirmados de HCC.
• Número de HCC en etapa temprana adicionales identificados a través de GAAD
• Prevalencia de HCC
• Visitas de vigilancia perdidas/tasa de abandono debido a visita perdida
• Distribución de la Puntuación GAAD entre diferentes subgrupos de Child-Pugh, etiologías y casos y controles de HCC
• Cambio en la puntuación GAAD a lo largo del tiempo, en relación con el desarrollo de HCC y factores de confusión potenciales
• Número de imágenes adicionales de TC/RMN activadas por GAAD, AFP o US positivos y cálculo de la especificidad relativa (rFPR) con los correspondientes intervalos de confianza del 95% (utilizando Cheng y Macaluso 1997).

Métodos estadísticos Puntos finales primarios:

● Rendimiento clínico exploratorio de Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, puntuación GAAD para la ayuda en el diagnóstico de Carcinoma Hepatocelular (HCC) en etapas tempranas y todas las etapas. - descriptivo (VPP, VPN, Sens, Espec AUC/ROC)

Puntos finales exploratorios,

• Se utilizarán tablas de contingencia comparando AFP, PIVKA-II, US y GAAD para investigar todas las combinaciones posibles (por ejemplo, US vs. GAAD), tanto para los casos como para los controles. Además de los valores VPP y VPN para AFP, PIVKA-II, US y GAAD se determinarán así como curvas ROC y valores AUC. Los cambios dependientes del tiempo en AFP, PIVKA-II, US y GAAD se investigarán como un punto final experimental así como posibles cambios en el resultado clínico durante la duración del estudio.
• Incidencia de HCC: análisis de regresión de Cox, prueba de log-rank, análisis de curva de características operativas del receptor.
• Asociación de Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, puntuación GAAD con la detección de HCC: análisis de regresión logística, correlación de Spearman
• Además, la prevalencia de HCC y la tasa de abandono se estimarán junto con los intervalos de confianza del 95% utilizando distribuciones binomiales.

Tamaño de muestra, nivel de significancia y potencia Estimación del tamaño de muestra:

Dado que el HCC tiene una baja prevalencia anual (considere 1.5% y 2% por ahora), la precisión de la estimación de sensibilidad (es decir, el ancho del intervalo de confianza del 95%) es el prerrequisito principal para el tamaño de muestra, ya que la sensibilidad se calcula a partir de casos de HCC. Suponiendo un objetivo decente de ancho del intervalo de confianza del 95% de sensibilidad del 20%, una sensibilidad verdadera del 86.5% (estudio MCE), y una prevalencia del 1.5% y 2% durante dos años de seguimiento, se requeriría un tamaño de muestra de 2100 muestras para lograr un ancho de intervalo de confianza del 95% de 19% (prevalencia anual del 1.5%) y 16% (prevalencia anual del 2%) respectivamente, lo que se considera suficiente.