Verwendung des GAAD-Scores (Geschlecht, Alter, Alfa-Fetoprotein (AFP) und Des-gamma-Carboxyprothrombin (PIVKA-II)) zusätzlich zum Ultraschall zur Überwachung von Personen mit Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms in Asien zur Früherkennung von Leberkrebs (STOPHCC-GAAD)

Dies ist eine prospektive, nicht randomisierte, offene Interventionsstudie zur diagnostischen Nützlichkeit. Studienablauf: Nach Einschluss werden die Patienten 2 Jahre lang nachbeobachtet. Überwachungsbesuche finden alle 6 Monate gemäß nationalen Leitlinien und üblicher klinischer Praxis statt. Biomarker werden anhand routinemäßiger Blutentnahmen bei jedem Überwachungsbesuch bewertet. Daher sind gemäß Studienprotokoll keine zusätzlichen Blutentnahmen erforderlich. Die Blutentnahme erfolgt nach lokalen Standardverfahren.

Folgende Parameter werden bei Studienbeginn und bei jedem Folgebesuch bewertet:

• Merkmale (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht)
• Bluttest-Ergebnisse (Thrombozyten, Leber- und Nierenfunktion, PT, Virusinfektion, Leberfibrose-Marker)
• Fib4
• BMI
• Child-Pugh-Score
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ultraschall (US): Leberbeurteilung, einschließlich bestehender Lebersteatose und deren Grad, falls verfügbar (gemäß lokaler klinischer Praxis und verwendeter Leitlinien)
• Diabetes-Typ (ICD-10)
• Dyslipidämie-Status
• Diagnose von Hypertonie
• Zentrale Adipositas (definiert als Taillenumfang >80 cm bei Frauen und >90 cm bei Männern) Elecsys® AFP und Elecsys® PIVKA-II werden mit dem Elecsys-Analyzer gemessen, und der GAAD-Score für jeden Fall wird mithilfe des automatischen Berechnungsablaufs navify™ Algo Suite berechnet.
• Elecsys® AFP und Elecsys® PIVKA werden unabhängig von GAAD nach Ermessen des Prüfarztes und/oder gemäß lokaler klinischer Praxis getestet und interpretiert.
• GAAD – Berechnung mit navify AlgoSuite Bei positivem Biomarker/Score oder Bildgebungsergebnis werden Patienten einer weiteren diagnostischen Abklärung (Recall-Verfahren) mit multiphasischer kontrastmittelgestützter CT oder MRT unterzogen, wie unten beschrieben.

Aufgrund besserer Leistung ist MRT das bevorzugte Verfahren, alternativ kann CT durchgeführt werden.

Recall-Verfahren

Für MRT/CT müssen folgende Protokolle angewendet werden, um optimale diagnostische Leistung gemäß aktueller lokaler klinischer Praxis und Leitlinienempfehlungen (AASLD1, EASL2 und APASL3) zu gewährleisten.

Das Recall-Verfahren mit multiphasischer kontrastmittelgestützter CT oder MRT wird für jeden Patienten ausgelöst, der eines der folgenden Kriterien erfüllt:

• Patienten mit suspekter Läsion ≥1 cm im Ultraschall sollten eine diagnostische Abklärung mit multiphasischer kontrastmittelgestützter CT oder MRT erhalten.
• AFP ≥20 ng/ml oder ansteigendes AFP (bei zwei aufeinanderfolgenden Tests oder Verdoppelung der AFP-Werte)
• Patienten mit eingeschränkter Ultraschallvisualisierung können eine Überwachungs-MRT mit Kontrastmittel oder eine Mehrphasen-CT erhalten, basierend auf medizinischer Beurteilung des behandelnden Arztes gemäß aktueller lokaler klinischer Praxis.

Für Patienten mit neuer Läsion oder Läsion <1 cm im abdominalen Ultraschall erfolgt eine Wiederholungsuntersuchung in kurzem Intervall (Ultraschall, AFP-, PIVKA-Messungen und GAAD-Score-Berechnung) in etwa 3–4 Monaten.

Im Rahmen der Studie werden PIVKA II und GAAD-Score durchgeführt, und Patienten mit GAAD-Score ≥2,57 werden mit multiphasischer kontrastmittelgestützter CT oder MRT als Recall-Verfahren nachbeobachtet.

Klinische Entscheidungen basieren auf lokaler radiologischer Beurteilung. Basierend auf multiphasischer kontrastmittelgestützter CT oder MRT – die HCC-Diagnose erfolgt gemäß aktueller klinischer Praxis:

• Bei negativen Ergebnissen wird das normale Nachbeobachtungsverfahren fortgesetzt;
• Bei positiven Ergebnissen/HCC-Bestätigung – angemessene diagnostische, klinische und Behandlungsentscheidungen werden gemäß aktueller klinischer Praxis (außerhalb der Studie) getroffen.

Für Patienten mit positiven Befunden in einem Überwachungsverfahren (bezieht sich auf US, AFP oder GAAD; wenn PIVKA-II allein über dem MDP-Grenzwert liegt, wird dies nicht als positiver Fall betrachtet) werden bei der diagnostischen Abklärung folgende zusätzliche Parameter dokumentiert:

• Bildgebungsmodalität und -protokoll
• Bildgebungsergebnis
• Pathologieergebnis (falls zutreffend)
• LiRADS-Score.

Recht auf Rücktritt Teilnehmer haben das Recht, jederzeit und aus beliebigem Grund von der Studie zurückzutreten. Bei Verlust der Nachbeobachtung versucht das zugewiesene Studienpersonal, den Teilnehmer telefonisch und anschließend per Einschreiben zu kontaktieren, um den Rücktrittsgrund möglichst vollständig zu ermitteln und zu dokumentieren.

Teilnehmern ist ein verpasster geplanter Besuch gestattet. Teilnehmer mit >1 verpassten Besuchen werden von der weiteren Nachbeobachtung ausgeschlossen.

Teilnehmer werden über Umstände informiert, unter denen ihre Teilnahme durch den verantwortlichen Prüfarzt ohne deren Einwilligung beendet werden kann. Der Prüfarzt kann Teilnehmer bei zwischenzeitlicher Erkrankung, unerwünschten Ereignissen, mangelnder Compliance mit der Studie und/oder Studienabläufen (z.B. Studienbesuchen) oder aus jedem Grund, bei dem es im besten Interesse des Teilnehmers liegt, von der Studie zurückziehen. Administrative oder andere Rücktrittsgründe werden dokumentiert und dem Teilnehmer erläutert. Wenn der Grund für den Ausschluss eines Teilnehmers ein unerwünschtes Ereignis ist, wird das Hauptereignis in der Krankenakte vermerkt.

5. Statistik Primär- und Sekundärziele Primäres Ziel

Exploratorisch: Klinische Leistung von Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD-Score zur Unterstützung der Diagnose von hepatozellulärem Karzinom (HCC) in frühen und allen Stadien.

Exploratorische Ziele:

• Vergleich der klinischen Leistung des GAAD-Algorithmus mit US, AFP, PIVKA als Einzelparameter und US+AFP (nach Stadium und Ätiologie).
• Bewertung der Biomarker-Kinetik von Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD bis zur HCC-Diagnose bei bestätigten HCC-Fällen.
• Anzahl zusätzlicher frühstufiger HCCs, die durch GAAD identifiziert werden
• HCC-Prävalenz
• Verpasste Überwachungsbesuche/Ausfallrate aufgrund verpasster Besuche
• Verteilung des GAAD-Scores in verschiedenen Child-Pugh-Untergruppen, Ätiologien sowie HCC-Fällen und Kontrollen
• Veränderung des GAAD-Scores über Zeit in Bezug auf HCC-Entwicklung und potenzielle Störfaktoren
• Anzahl zusätzlicher CT/MRT-Bildgebungen, die durch positiven GAAD, AFP oder US ausgelöst werden, und Berechnung der relativen Spezifität (rFPR) mit entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen (unter Verwendung von Cheng und Macaluso 1997).

Statistische Methoden Primäre Ziele:

• Exploratorisch: Klinische Leistung von Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD-Score zur Unterstützung der Diagnose von hepatozellulärem Karzinom (HCC) in frühen und allen Stadien. – deskriptiv (PPV, NPV, Sens, Spec AUC/ROC)

Exploratorische Ziele,

• Kontingenztabellen, die AFP, PIVKA-II, US und GAAD vergleichen, werden verwendet, um alle möglichen Kombinationen (z.B. US vs. GAAD) sowohl für Fälle als auch Kontrollen zu untersuchen. Neben PPV- und NPV-Werten für AFP, PIVKA-II, US und GAAD werden auch ROC-Kurven und AUC-Werte bestimmt. Zeitabhängige Veränderungen in AFP, PIVKA-II, US und GAAD sollen als experimentelles Ziel untersucht werden sowie mögliche Veränderungen im klinischen Ergebnis über die Studiendauer.
• HCC-Inzidenz: Cox-Regressionsanalyse, Log-Rank-Test, Receiver-Operating-Characteristic-Kurvenanalyse.
• Zusammenhang von Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, GAAD-Score mit HCC-Erkennung: Logistische Regressionsanalyse, Spearman-Korrelation
• Zudem sollen HCC-Prävalenz und Ausfallrate zusammen mit 95%-Konfidenzintervallen unter Verwendung von Binomialverteilungen geschätzt werden.

Stichprobengröße, Signifikanzniveau und Power Stichprobengrößenberechnung:

Da HCC eine niedrige jährliche Prävalenz hat (aktuell 1,5 % & 2 % angenommen), ist die Genauigkeit der Sensitivitätsschätzung (d.h. Breite des 95%-Konfidenzintervalls) die Hauptvoraussetzung für die Stichprobengröße, da Sensitivität aus HCC-Fällen berechnet wird. Unter Annahme eines angemessenen Ziels von 20 % Breite des 95%-Konfidenzintervalls für Sensitivität, einer wahren Sensitivität von 86,5 % (MCE-Studie) und einer Prävalenz von 1,5 % & 2 % über zwei Jahre Nachbeobachtung wäre eine Stichprobengröße von 2100 Proben erforderlich, um eine Breite des 95%-Konfidenzintervalls von 19 % (1,5 % jährliche Prävalenz) bzw. 16 % (2 % jährliche Prävalenz) zu erreichen, was als ausreichend erachtet wird.