Sukupuolen, iän, alfa-fetoproteiinin (AFP) ja des-gamma-karboksiprotrombiinin (PIVKA-II) tai GAAD-pisteytyksen käyttö ultraäänitutkimuksen lisäksi aasialaisilla hepato-sellulaarisen karsinooman riskissä olevien henkilöjen seurannassa varhaisen maksasyövän havaitsemiseksi (STOPHCC-GAAD)

Tämä on prospektiivinen, ei-satunnaistettu, avoimen leiman interventiodiagnostiikan hyötytutkimus. Tutkimusmenettely: Rekisteröitymisestä alkaen potilaita seurataan 2 vuoden ajan. Seurantakäynnit suoritetaan 6 kuukauden välein kansallisten suositusten ja tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti. Biomarkkerit arvioidaan käyttäen rutiininomaista verinäytteenottoa jokaisella seurantakäynnillä. Tutkimusprotokollan mukaan lisäverinäytteitä ei siis vaadita. Verinäytteenotto suoritetaan paikallisten standardimenettelyjen mukaisesti.

Seuraavat parametrit arvioidaan lähtötilanteessa ja jokaisella seurantakäynnillä.

• Ominaisuudet (ikä, sukupuoli, pituus, paino)
• Verikokeiden tulokset (verihiutaleet, maksa- ja munuaistoiminta, PT, virusinfektio, maksan fibroosimarkkerit)
• Fib4
• BMI
• Child-Pugh-pisteet
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ultraääni (US): maksan arviointi, mukaan lukien mahdollinen maksan rasvoittuminen ja sen aste, jos saatavilla (paikallisen kliinisen käytännön ja käytettyjen suositusten mukaisesti)
• Diabetestyyppi (ICD-10)
• Dyslipidemian tila
• Hypertension diagnoosi
• Keskivartalolihavuuden tila (määritelty vyötärön ympärysmitaksi yli 80 cm naisilla ja yli 90 cm miehillä) Elecsys® AFP ja Elecsys® PIVKA-II mitataan Elecsys-analyysaattorilla, ja GAAD-pisteet lasketaan jokaiselle tapaukselle käyttäen automaattista laskenta-algoritmia navify™ Algo Suite.
• Elecsys® AFP ja Elecsys® PIVKA testataan ja tulkitaan riippumattomasti GAAD:sta tutkijan harkinnan ja/tai paikallisen kliinisen käytännön mukaisesti.
• GAAD - lasketaan käyttäen navify AlgoSuite:a Positiivisen biomarkkerin/pisteiden tai kuvantamistuloksen tapauksessa potilaat joutuvat jatkodiagnostiikkaan (kutsuntamenettely) monivaiheisella kontrastivahvisteisella tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI), kuten alla kuvataan.

Parempien suorituskykyominaisuuksiensa vuoksi MRI on ensisijainen menetelmä, mutta CT voidaan suorittaa vaihtoehtoisesti.

Kutsuntamenettely

MRI/CT:lle on sovellettava seuraavia protokollia optimaalisen diagnostiikkasuorituskyvyn saavuttamiseksi paikallisen nykyisen kliinisen käytännön ja suositusten (AASLD1, EASL2 ja APASL3) mukaisesti.

Kutsuntamenettely monivaiheisella kontrastivahvisteisella CT:llä tai MRI:llä käynnistetään jokaiselle potilaalle, joka täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

• Potilaat, joilla on ultraäänikuvauksessa epäilyttävä muutos ≥ 1 cm, tulee suorittaa diagnostiikkatutkimus monivaiheisella kontrastivahvisteisella CT:llä tai MRI:llä
• AFP ≥ 20 ng/ml tai nouseva AFP (kahdessa peräkkäisessä testissä tai AFP-tasojen kaksinkertaistuminen)
• Potilaat, joilla on rajoitettu ultraäänikuvauksen näkyvyys, voivat saada seurantakäytön kontrastivahvisteisen MRI:n tai monivaiheisen CT:n hoitavan lääkärin lääketieteellisen arvion perusteella paikallisen nykyisen kliinisen käytännön mukaisesti.

Potilaille, joilla on uusi muutos tai <1 cm:n muutos vatsan ultraäänikuvauksessa, suoritetaan toistettu lyhyen aikavälin arviointi (ultraääni, AFP, PIVKA-mittaukset ja GAAD-pisteiden laskenta) noin 3-4 kuukauden kuluttua.

Osana tutkimusta suoritetaan PIVKA II ja GAAD-pisteet, ja potilaat, joiden GAAD-pisteet ovat ≥ 2,57, seurataan monivaiheisella kontrastivahvisteisella CT:llä tai MRI:llä kutsuntamenettelynä.

Kliiniset päätökset perustuvat paikalliseen radiologiseen arviointiin. Monivaiheisen kontrastivahvisteisen CT:n tai MRI:n perusteella HCC-diagnoosi tehdään nykyisen kliinisen käytännön mukaisesti:

• negatiivisten tulosten tapauksessa normaali seurantamenettely jatkuu;
• positiivisten tulosten / HCC-vahvistuksen tapauksessa tehdään riittävät diagnostiikka-, kliiniset ja hoitopäätökset nykyisen kliinisen käytännön mukaisesti (tutkimuksen ulkopuolella)

Potilaille, joilla on positiivisia havaintoja missä tahansa seurantamenetelmässä (viittaa US:ään, AFP:ään tai GAAD:aan; jos PIVKA-II yksinään ylittää MDP-raja-arvon, tätä ei pidetä positiivisena tapauksena), dokumentoidaan seuraavat lisäparametrit diagnostiikkatutkimuksen yhteydessä:

• kuvantamismenetelmä ja kuvantamisprotokolla
• kuvantamistulos
• patologian tulos (jos sovellettavissa)
• LiRADS-pisteet.

Vapaus vetäytyä Osallistujilla on oikeus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa mistä syystä tahansa. Jos osallistuja katoaa seurannasta, määrätty tutkimushenkilökunta yrittää ottaa yhteyttä osallistujaan puhelimitse ja sen jälkeen kirjattua postia käyttäen selvittääkseen ja dokumentoidakseen mahdollisimman täydellisesti vetäytymisen syyn.

Osallistujien sallitaan ohittaa yksi suunniteltu käynti. Osallistujat, jotka ohittavat >1 käyntiä, suljetaan pois jatkoseurannasta.

Osallistujille kerrotaan olosuhteet, joissa vastuullinen tutkija voi päättää heidän osallistumisestaan ilman osallistujan suostumusta. Tutkija voi vetää osallistujia pois tutkimuksesta väliintulevan sairauden, haittatapahtumien, tutkimuksen ja/tai tutkimusmenettelyjen (esim. tutkimuskäyntien) noudattamattomuuden tai minkä tahansa muun syyn vuoksi, jos katsotaan, että osallistujan parhaaksi on päättää hänen osallistumisensa tutkimukseen. Kaikki hallinnolliset tai muut vetäytymisen syyt dokumentoidaan ja selitetään osallistujalle. Jos syy osallistujan poistamiselle tutkimuksesta on haittatapahtuma, pääasiallinen tietty tapahtuma kirjataan potilastietoihin.

5. Tilastot Primääri- ja sekundaariset päätepisteet Primääripäätepiste

Eksploratiivinen Kliininen suorituskyky Elecsys® AFP:lle, Elecsys® PIVKA-II:lle, GAAD-pisteille varhaisen ja kaikkien vaiheiden maksasyövän (HCC) diagnosoinnin apuna.

Eksploratiiviset päätepisteet

• Vertailla GAAD-algoritmin kliinistä suorituskykyä US:ään, AFP:ään, PIVKA:han erillisinä ja US +AFP:nä (vaiheen ja etiologian mukaan).
• Arvioida Elecsys AFP:n, Elecsys PIVKA-II:n, GAAD:n biomarkkerikinetiikkaa HCC-diagnoosiin johtavissa vahvistetuissa HCC-tapauksissa.
• GAAD:n kautta tunnistettujen lisävarhaisten HCC-tapausten määrä
• HCC:n esiintyvyys
• Ohitetut seurantakäynnit/keskeyttämisprosentti ohitetun käynnin vuoksi
• GAAD-pisteiden jakautuminen eri Child-Pugh-alaryhmissä, etiologioissa sekä HCC-tapauksissa ja kontrolliryhmissä
• GAAD-pisteiden muutos ajan myötä suhteessa HCC:n kehittymiseen ja mahdollisiin sekoittaviin tekijöihin
• Positiivisen GAAD:n, AFP:n tai US:n aiheuttamien lisä-CT/MRI-kuvantamisten määrä ja suhteellisen spesifisyyden (rFPR) laskenta vastaavilla 95 % luottamusvälillä (käyttäen Cheng ja Macaluso 1997).

Tilastolliset menetelmät Primääripäätepisteet:

● Eksploratiivinen Kliininen suorituskyky Elecsys® AFP:lle, Elecsys® PIVKA-II:lle, GAAD-pisteille varhaisen ja kaikkien vaiheiden maksasyövän (HCC) diagnosoinnin apuna. - kuvaileva (PPV, NPV, Sens, Spec AUC/ROC)

Eksploratiiviset päätepisteet,

• AFP:n, PIVKA-II:n, US:n ja GAAD:n vertailuun käytetään ristintaulukoita kaikkien mahdollisten yhdistelmien tutkimiseksi (esim. US vs. GAAD), sekä tapauksille että kontrolliryhmille. PPV- ja NPV-arvot AFP:lle, PIVKA-II:lle, US:lle ja GAAD:lle määritetään sekä ROC-käyrät ja AUC-arvot. AFP:n, PIVKA-II:n, US:n ja GAAD:n ajasta riippuvia muutoksia tutkitaan kokeellisena päätepisteenä sekä mahdollisia muutoksia kliinisessä lopputuloksessa tutkimuksen keston aikana.
• HCC:n ilmaantuvuus: Cox-regressioanalyysi, log-rank-testi, receiver operating characteristic -käyräanalyysi.
• Elecsys AFP:n, Elecsys AFP-L3:n, Elecsys PIVKA-II:n, GAAD-pisteiden yhteys HCC:n havaitsemiseen: Logistinen regressioanalyysi, Spearmanin korrelaatio
• Lisäksi HCC:n esiintyvyys ja keskeyttämisprosentti arvioidaan yhdessä 95 % luottamusvälien kanssa käyttäen binomijakaumia.

Otoskoko, merkitsevyystaso ja teho Otoskoon arviointi:

Koska HCC:lla on alhainen vuotuinen esiintyvyys (ota nyt huomioon 1,5 % ja 2 %), herkkyyden estimaatin tarkkuus (eli 95 % luottamusvälin leveys) on pääasiallinen edellytys otoskoon suhteen, koska herkkyys lasketaan HCC-tapauksista. Olettaen kohtuulliseksi kohteeksi 20 %:n herkkyyden 95 % luottamusvälin leveyttä, todellista herkkyyttä 86,5 % (MCE-tutkimus) ja esiintyvyyttä 1,5 % ja 2 % kahden vuoden seurannan aikana, tarvittaisiin 2100 näytettä saavuttaakseen 95 % luottamusvälin leveydeksi 19 % (1,5 % vuotuinen esiintyvyys) ja 16 % (2 % vuotuinen esiintyvyys) vastaavasti, mikä katsotaan riittäväksi.