Wykorzystanie płci, wieku, alfa-fetoproteiny (AFP) oraz des-gamma-karboksyprotrombiny (PIVKA-II) lub wskaźnika GAAD w połączeniu z badaniem ultrasonograficznym w nadzorze osób zagrożonych rozwojem raka wątrobowokomórkowego w Azji w celu wczesnego wykrycia raka wątroby (STOPHCC-GAAD)

Jest to prospektywne, nierandomizowane, otwarte badanie interwencyjne dotyczące użyteczności diagnostycznej. Procedura badania Po włączeniu do badania pacjenci będą obserwowani przez 2 lata. Wizyty kontrolne będą odbywać się co 6 miesięcy zgodnie z krajowymi wytycznymi i zwyczajową praktyką kliniczną. Biomarkery będą oceniane przy użyciu rutynowego pobrania krwi wykonanego podczas każdej wizyty kontrolnej. Zatem zgodnie z protokołem badania nie będą wymagane dodatkowe pobrania krwi. Pobieranie krwi będzie przeprowadzane zgodnie z lokalnymi standardowymi procedurami.

Następujące parametry będą oceniane na początku badania i podczas każdej wizyty kontrolnej.

• Charakterystyka (wiek, płeć, wzrost, waga)
• Wyniki badań krwi (płytki krwi, czynność wątroby i nerek, PT, zakażenie wirusowe, markery włóknienia wątroby)
• Fib4
• BMI
• Wskaźnik Child-Pugh
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ultrasonografia (US): ocena wątroby, w tym istniejące stłuszczenie wątroby i jego stopień, jeśli dostępne (zgodnie z lokalną praktyką kliniczną i stosowanymi wytycznymi)
• Typ cukrzycy (ICD-10)
• Status dyslipidemii
• Rozpoznanie nadciśnienia tętniczego
• Status otyłości centralnej (zdefiniowanej jako obwód talii większy niż 80 cm – kobiety i 90 cm – mężczyźni) Elecsys® AFP i Elecsys® PIVKA-II będą mierzone przy użyciu analizatora Elecsys, a wynik GAAD dla każdego przypadku będzie obliczany przy użyciu automatycznego przepływu obliczeń navify™ Algo Suite.
• Elecsys® AFP i Elecsys® PIVKA będą badane i interpretowane niezależnie od GAAD według uznania badacza i/lub zgodnie z lokalną praktyką kliniczną.
• GAAD – obliczany przy użyciu navify AlgoSuite W przypadku pozytywnego biomarkera/wyniku lub obrazowania, pacjenci będą poddawani dalszej diagnostyce (procedura przypomnienia) z wielofazową tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym ze wzmocnieniem kontrastowym, jak opisano poniżej.

Ze względu na lepszą wydajność, rezonans magnetyczny jest preferowaną metodą, ale tomografia komputerowa może być wykonana alternatywnie.

Procedura przypomnienia

Dla MRI/CT muszą być zastosowane następujące protokoły, aby zapewnić optymalną wydajność diagnostyczną zgodnie z lokalną aktualną praktyką kliniczną i rekomendacjami wytycznych (AASLD1, EASL2 i APASL3).

Procedura przypomnienia z wielofazową tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym ze wzmocnieniem kontrastowym zostanie uruchomiona dla każdego pacjenta spełniającego jedno z następujących kryteriów:

• Pacjenci z jakąkolwiek podejrzaną zmianą ≥ 1 cm w ultrasonografii powinni przejść ocenę diagnostyczną z wielofazową tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym ze wzmocnieniem kontrastowym
• AFP ≥ 20 ng/ml lub rosnące AFP (w dwóch kolejnych testach lub podwojenie poziomów AFP)
• Pacjenci z ograniczoną wizualizacją w ultrasonografii mogą przejść kontrolny rezonans magnetyczny lub wielofazową tomografię komputerową ze wzmocnieniem kontrastowym na podstawie oceny medycznej lekarza prowadzącego zgodnie z lokalną aktualną praktyką kliniczną.

Dla pacjentów z nową zmianą lub zmianą <1 cm w ultrasonografii jamy brzusznej zostanie przeprowadzona powtórna ocena w krótkim odstępie czasu (ultrasonografia, pomiary AFP, PIVKA i obliczenie wyniku GAAD) w ciągu około 3-4 miesięcy.

W ramach badania zostanie wykonany PIVKA II i wynik GAAD, a pacjenci z wynikiem GAAD ≥ 2,57 będą obserwowani z wielofazową tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym ze wzmocnieniem kontrastowym jako procedurą przypomnienia.

Decyzje kliniczne będą oparte na lokalnej ocenie radiologicznej. Na podstawie wielofazowej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym – rozpoznanie HCC będzie ustalane zgodnie z aktualną praktyką kliniczną:

• w przypadku negatywnych wyników normalna procedura obserwacji będzie kontynuowana;
• dla pozytywnych wyników / potwierdzenia HCC – odpowiednie decyzje diagnostyczne, kliniczne i terapeutyczne będą podejmowane zgodnie z aktualną praktyką kliniczną (poza badaniem)

Dla pacjentów z pozytywnymi wynikami w jakiejkolwiek metodzie nadzoru (odnosi się do US, AFP lub GAAD; jeśli sam PIVKA-II jest powyżej wartości odcięcia MDP, nie będzie to uważane za przypadek pozytywny), następujące dodatkowe parametry będą dokumentowane podczas diagnostyki:

• metoda obrazowania i protokół obrazowania
• wynik obrazowania
• wynik patologii (jeśli dotyczy)
• Wynik LiRADS.

Prawo do wycofania Uczestnicy mają prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie z dowolnego powodu. W przypadku utraty kontaktu, przypisany personel badania spróbuje skontaktować się z uczestnikiem telefonicznie, a następnie listem poleconym, aby ustalić i udokumentować jak najpełniej powód wycofania.

Uczestnikom będzie pozwolone opuścić jedną zaplanowaną wizytę. Uczestnicy z >1 opuszczonymi wizytami zostaną wykluczeni z dalszej obserwacji.

Uczestnicy zostaną poinformowani o okolicznościach, w których ich udział może zostać zakończony przez odpowiedzialnego badacza bez zgody uczestnika. Badacz może wycofać uczestników z badania w przypadku choroby współistniejącej, zdarzeń niepożądanych, braku zgodności z badaniem i/lub procedurami badania (np. wizytami studyjnymi) lub z jakiegokolwiek innego powodu, gdy uzna, że leży to w najlepszym interesie uczestnika, aby zakończyć udział w badaniu. Jakiekolwiek administracyjne lub inne powody wycofania będą udokumentowane i wyjaśnione uczestnikowi. Jeśli powodem usunięcia uczestnika z badania jest zdarzenie niepożądane, główne specyficzne zdarzenie zostanie odnotowane w dokumentacji medycznej.

5. Statystyka Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe Pierwszorzędowy punkt końcowy

Eksploracyjna wydajność kliniczna Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, wyniku GAAD jako pomocy w diagnozowaniu wczesnego i wszystkich stadiów raka wątrobowokomórkowego (HCC).

Eksploracyjny punkt końcowy

• Porównanie wydajności klinicznej algorytmu GAAD versus US, AFP, PIVKA, jako samodzielnych i US +AFP (według stadium i etiologii).
• Ocena kinetyki biomarkerów Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD prowadzącej do rozpoznania HCC w potwierdzonych przypadkach HCC.
• Liczba dodatkowych wczesnych stadiów HCC zidentyfikowanych poprzez GAAD
• Częstość występowania HCC
• Opuszczone wizyty kontrolne / wskaźnik rezygnacji z powodu opuszczonej wizyty
• Rozkład wyniku GAAD wśród różnych podgrup Child-Pugh, etiologii oraz przypadków i kontroli HCC
• Zmiana wyniku GAAD w czasie, w odniesieniu do rozwoju HCC i potencjalnych czynników zakłócających
• Liczba dodatkowych badań obrazowych CT/MRI wywołanych pozytywnym GAAD, AFP lub US oraz obliczenie względnej swoistości (rFPR) z odpowiadającymi 95% przedziałami ufności (z użyciem Cheng i Macaluso 1997).

Metody statystyczne Pierwszorzędowe punkty końcowe:

▪ Eksploracyjna wydajność kliniczna Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, wyniku GAAD jako pomocy w diagnozowaniu wczesnego i wszystkich stadiów raka wątrobowokomórkowego (HCC). – opisowe (PPV, NPV, czułość, swoistość AUC/ROC)

Eksploracyjne punkty końcowe,

• Tabele kontyngencji porównujące AFP, PIVKA-II, US i GAAD będą używane do zbadania wszystkich możliwych kombinacji (np. US vs. GAAD), zarówno dla przypadków, jak i dla kontroli. Oprócz wartości PPV i NPV dla AFP, PIVKA-II, US i GAAD zostaną określone również krzywe ROC i wartości AUC. Zależne od czasu zmiany w AFP, PIVKA-II, US i GAAD będą badane jako punkt końcowy eksperymentalny, jak również możliwe zmiany w wyniku klinicznym w trakcie trwania badania.
• Częstość występowania HCC: analiza regresji Coxa, test log-rank, analiza krzywej ROC.
• Związek Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, wyniku GAAD z wykryciem HCC: analiza regresji logistycznej, korelacja Spearmana
• Ponadto, częstość występowania HCC i wskaźnik rezygnacji będą szacowane wraz z 95% przedziałami ufności przy użyciu rozkładów dwumianowych.

Wielkość próby, poziom istotności i moc Szacowanie wielkości próby:

Ponieważ HCC ma niską roczną częstość występowania (rozważ na razie 1,5% i 2%), precyzja oszacowania czułości (tj. szerokość 95% przedziału ufności) jest głównym warunkiem wstępnym dla wielkości próby, ponieważ czułość jest obliczana z przypadków HCC. Zakładając przyzwoity cel szerokości 95% przedziału ufności dla czułości na poziomie 20%, prawdziwą czułość 86,5% (badanie MCE) oraz częstość występowania 1,5% i 2% w ciągu dwóch lat obserwacji, wymagana byłaby wielkość próby 2100 próbek, aby osiągnąć szerokość 95% przedziału ufności odpowiednio 19% (1,5% roczna częstość występowania) i 16% (2% roczna częstość występowania), co jest uważane za wystarczające.