Uso del punteggio di Genere, Età, Alfa-fetoproteina (AFP) e Des-gamma-carbossiprotrombina (PIVKA-II) o GAAD in aggiunta all'ecografia per la sorveglianza delle persone a rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare in Asia al fine di rilevare precocemente il cancro al fegato (STOPHCC-GAAD)

Questo è uno studio prospettico, non randomizzato, in aperto, sull'utilità diagnostica interventistica. Procedura dello studio Dopo l'arruolamento, i pazienti saranno seguiti per 2 anni. Le visite di sorveglianza avverranno a intervalli di 6 mesi, in conformità con le linee guida nazionali e la pratica clinica abituale. I biomarcatori saranno valutati utilizzando il prelievo di sangue di routine effettuato a ogni visita di sorveglianza. Pertanto, non sarà necessario alcun ulteriore prelievo di sangue come da protocollo di studio. La raccolta del sangue sarà condotta secondo le procedure standard locali.

I seguenti parametri saranno valutati al basale e a ogni visita di follow-up.

• Caratteristiche (età, sesso, altezza, peso)
• Risultati degli esami del sangue (piastrine, funzionalità epatica e renale, PT, infezione virale, marcatori di fibrosi epatica)
• Fib4
• BMI
• Punteggio di Child-Pugh
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ecografia (US): valutazione epatica, inclusa la steatosi epatica esistente e il suo grado, se disponibile (secondo la pratica clinica locale e le linee guida utilizzate)
• Tipo di diabete (ICD-10)
• Stato di dislipidemia
• Diagnosi di ipertensione
• Stato di obesità centrale (definita come circonferenza vita superiore a 80 cm per le donne e 90 cm per gli uomini) L'Elecsys® AFP e l'Elecsys® PIVKA-II saranno misurati utilizzando l'analizzatore Elecsys, e il punteggio GAAD per ogni caso sarà calcolato utilizzando il flusso di calcolo automatico navify™ Algo Suite.
• L'Elecsys® AFP e l'Elecsys® PIVKA saranno testati e interpretati indipendentemente dal GAAD a discrezione dello sperimentatore e/o secondo la pratica clinica locale.
• GAAD - calcolato utilizzando navify AlgoSuite In caso di biomarcatore/punteggio o imaging positivo, i pazienti saranno sottoposti a ulteriori accertamenti diagnostici (procedura di richiamo) con TC o RM con mezzo di contrasto multifasico come descritto di seguito.

A causa della sua migliore performance, la RM è la modalità preferita, ma la TC può essere eseguita in alternativa.

Procedura di richiamo

Per RM/TC, i seguenti protocolli devono essere applicati per fornire una performance diagnostica ottimale in conformità con la pratica clinica corrente locale e le raccomandazioni delle linee guida (AASLD1, EASL2 e APASL3).

La procedura di richiamo con TC o RM con mezzo di contrasto multifasico sarà attivata per ogni paziente che soddisfa uno dei seguenti criteri:

• I pazienti con qualsiasi lesione sospetta ≥ 1 cm all'ecografia dovrebbero sottoporsi a valutazione diagnostica con TC o RM con mezzo di contrasto multifasico
• AFP ≥ 20 ng/ml o AFP in aumento (in due test consecutivi o raddoppio dei livelli di AFP)
• I pazienti con visualizzazione ecografica limitata possono sottoporsi a sorveglianza con RM con contrasto o TC multifasica basata sulla valutazione medica del medico curante in linea con la pratica clinica corrente locale.

Per i pazienti con nuova lesione o lesione <1 cm all'ecografia addominale, sarà effettuata una ripetuta valutazione a breve intervallo (ecografia, misurazioni di AFP e PIVKA e calcolo del punteggio GAAD) in circa 3-4 mesi.

Come parte dello studio, saranno eseguiti PIVKA II e punteggio GAAD, e i pazienti con punteggio GAAD ≥ 2,57 saranno seguiti con TC o RM con mezzo di contrasto multifasico come procedura di richiamo.

Le decisioni cliniche saranno basate sulla valutazione radiologica locale. Basandosi sulla TC o RM con mezzo di contrasto multifasico - la diagnosi di HCC sarà effettuata in linea con la pratica clinica corrente:

• in caso di risultati negativi, la normale procedura di follow-up continuerà;
• per risultati positivi/conferma di HCC - adeguate decisioni diagnostiche, cliniche e terapeutiche saranno prese in linea con la pratica clinica corrente (al di fuori dello studio)

Per i pazienti con reperti positivi in qualsiasi modalità di sorveglianza (si riferisce a US, AFP o GAAD; se il solo PIVKA-II è sopra il cut-off MDP, questo non sarà considerato un caso positivo), i seguenti parametri aggiuntivi saranno documentati durante l'accertamento diagnostico:

• modalità di imaging e protocollo di imaging
• risultato dell'imaging
• risultato patologico (se applicabile)
• Punteggio LiRADS.

Diritto di ritiro I soggetti hanno il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo. Se persi al follow-up, il personale dello studio assegnato cercherà di contattare il soggetto per telefono seguito da raccomandata per stabilire e documentare il più completamente possibile il motivo del ritiro.

Ai soggetti sarà permesso di saltare una visita programmata. I soggetti con >1 visite saltate saranno esclusi da ulteriori follow-up.

Ai soggetti sarà informato delle circostanze in base alle quali la loro partecipazione potrebbe essere terminata dallo sperimentatore responsabile senza il consenso del soggetto. Lo sperimentatore può ritirare i soggetti dallo studio in caso di malattia intercorrente, eventi avversi, mancata compliance con lo studio e/o le procedure dello studio (es., visite di studio), o qualsiasi motivo per cui si ritiene che sia nel migliore interesse del soggetto essere terminato dallo studio. Qualsiasi ragione amministrativa o altra per il ritiro sarà documentata e spiegata al soggetto. Se il motivo per la rimozione di un soggetto dallo studio è un Evento Avverso, il principale evento specifico sarà registrato nella cartella clinica.

5. Statistiche Endpoint primari e secondari Endpoint primario

Esplorativo Performance clinica di Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, punteggio GAAD per l'aiuto nella diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) in stadio precoce e in tutti gli stadi.

Endpoint esplorativi

• Confrontare la performance clinica dell'algoritmo GAAD rispetto a US, AFP, PIVKA, come singoli e US +AFP (per stadio ed eziologia).
• Valutare la cinetica dei biomarcatori di Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD che portano alla diagnosi di HCC nei casi confermati di HCC.
• Numero di HCC in stadio precoce aggiuntivi identificati attraverso GAAD
• Prevalenza di HCC
• Visite di sorveglianza mancate/tasso di abbandono dovuto a visita mancata
• Distribuzione del punteggio GAAD tra diversi sottogruppi di Child-Pugh, eziologie e casi e controlli di HCC
• Variazione del punteggio GAAD nel tempo, in relazione allo sviluppo di HCC e potenziali fattori confondenti
• Numero di ulteriori imaging TC/RM attivati da GAAD, AFP o US positivi e calcolo della specificità relativa (rFPR) con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (utilizzando Cheng e Macaluso 1997).

Metodi statistici Endpoint primari:

● Performance clinica esplorativa di Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, punteggio GAAD per l'aiuto nella diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) in stadio precoce e in tutti gli stadi. - descrittivo (VPP, VPN, Sens, Spec AUC/ROC)

Endpoint esplorativi,

• Saranno utilizzate tabelle di contingenza che confrontano AFP, PIVKA-II, US e GAAD per investigare tutte le possibili combinazioni (es. US vs. GAAD), sia per i casi che per i controlli. Oltre ai valori VPP e VPN per AFP, PIVKA-II, US e GAAD saranno determinati anche le curve ROC e i valori AUC. Le variazioni temporali in AFP, PIVKA-II, US e GAAD saranno investigate come endpoint sperimentale, così come possibili cambiamenti nell'esito clinico durante la durata dello studio.
• Incidenza di HCC: analisi di regressione di Cox, test del log-rank, analisi della curva ROC.
• Associazione di Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, punteggio GAAD con la rilevazione di HCC: analisi di regressione logistica, correlazione di Spearman
• Inoltre, la prevalenza per HCC e il tasso di abbandono saranno stimati insieme agli intervalli di confidenza al 95% utilizzando distribuzioni binomiali.

Dimensioni del campione, livello di significatività e potenza Stima della dimensione del campione:

Poiché l'HCC ha una bassa prevalenza annuale (considerare 1,5% e 2% per ora), la precisione della stima della sensibilità (cioè, l'ampiezza dell'intervallo di confidenza al 95%) è il prerequisito principale per la dimensione del campione, poiché la sensibilità è calcolata dai casi di HCC. Assumendo un obiettivo decente di ampiezza dell'intervallo di confidenza al 95% per la sensibilità del 20%, una vera sensibilità dell'86,5% (studio MCE) e una prevalenza dell'1,5% e 2% su due anni di follow-up, sarebbe richiesta una dimensione del campione di 2100 campioni per ottenere un'ampiezza dell'intervallo di confidenza al 95% rispettivamente del 19% (prevalenza annuale dell'1,5%) e del 16% (prevalenza annuale del 2%), che è considerata sufficiente.