Brug af køn, alder, alfa-fetoprotein (AFP) og des-gamma-carboxyprothrombin (PIVKA-II) eller GAAD-score samt ultralyd til overvågning af personer med risiko for udvikling af hepatocellular karcinom i Asien for at opdage tidlig leverkræft (STOPHCC-GAAD)

Dette er et prospektivt, ikke-randomiseret, åben-label, interventionelt diagnostisk anvendelsesstudie. Studieprocedure Ved indskrivning vil patienter blive fulgt i 2 år. Overvågningsbesøg vil finde sted med 6 måneders intervaller i henhold til nationale retningslinjer og sædvanlig klinisk praksis. Biomarkører vil blive vurderet ved hjælp af rutinemæssig blodprøve taget ved hvert overvågningsbesøg. Derfor vil der ikke være behov for yderligere blodprøver ifølge studieprotokollen. Blodindsamling vil blive udført i henhold til lokale standardprocedurer.

Følgende parametre vil blive vurderet ved baseline og hvert opfølgende besøg.

• Karakteristika (alder, køn, højde, vægt)
• Blodprøveresultater (blodplader, lever- og nyrefunktion, PT, virusinfektion, leverfibrose-markører)
• Fib4
• BMI
• Child-Pugh Score
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ultralyd (US): levervurdering, inklusive eksisterende leversteatose og dens grad, hvis tilgængelig (i henhold til lokal klinisk praksis og anvendte retningslinjer)
• Diabetes type (ICD-10)
• Dyslipidæmistatus
• Diagnose af hypertension
• Central fedme status (defineret som talje over 80 cm - kvinder og 90 cm - mænd) Elecsys® AFP og Elecsys® PIVKA-II vil blive målt ved hjælp af Elecsys-analysatoren, og GAAD-scoren for hvert tilfælde vil blive beregnet ved hjælp af automatisk beregningsflow navifyTM Algo Suite.
• Elecsys® AFP og Elecsys® PIVKA vil blive testet og fortolket uafhængigt af GAAD efter forskerens skøn og/eller i henhold til lokal klinisk praksis.
• GAAD - beregnet ved hjælp af navify AlgoSuite I tilfælde af positiv biomarkør/score eller billeddannelse, vil patienter blive underlagt yderligere diagnostisk udredning (tilbagekaldelsesprocedure) med multifasisk kontrastforstærket CT eller MRI som beskrevet nedenfor.

På grund af dens bedre præstation er MRI den foretrukne modalitet, men CT kan udføres som alternativ.

Tilbagekaldelsesprocedure

For MRI/CT skal følgende protokoller anvendes for at give optimal diagnostisk præstation i overensstemmelse med lokal nuværende klinisk praksis og retningslinjeanbefalinger (AASLD1, EASL2 og APASL3).

Tilbagekaldelsesproceduren med multifasisk kontrastforstærket CT eller MRI vil blive udløst for hver patient, der opfylder et af følgende kriterier:

• Patienter med enhver mistænkelig læsion ≥ 1 cm på ultralyd skal gennemgå diagnostisk evaluering med multifasisk kontrastforstærket CT eller MRI
• AFP ≥ 20 ng/ml eller stigende AFP (på to på hinanden følgende tests eller fordobling af AFP-niveauer)
• Patienter med begrænset ultralydvisualisering kan gennemgå overvågningskontrastforstærket MRI eller multifase CT baseret på medicinsk evaluering af behandlende læge i overensstemmelse med lokal nuværende klinisk praksis.

For patienter med ny læsion eller læsion <1 cm læsion på abdominal ultralyd vil gennemgå gentagen kort-interval evaluering (ultralyd, AFP, PIVKA-målinger og GAAD-score beregning) om cirka 3-4 måneder.

Som en del af studiet vil PIVKA II og GAAD-score blive udført, og patienter med GAAD-score ≥ 2,57 vil blive fulgt op med multifasisk kontrastforstærket CT eller MRI som tilbagekaldelsesprocedure.

Kliniske beslutninger vil være baseret på lokal radiologisk vurdering. Baseret på multifasisk kontrastforstærket CT eller MRI - diagnosen af HCC vil blive stillet i overensstemmelse med nuværende klinisk praksis:

• i tilfælde af negative resultater vil den normale opfølgningsprocedure fortsætte;
• for positive resultater / HCC-bekræftelse - tilstrækkelig diagnostiske, kliniske og behandlingsbeslutninger vil blive truffet i overensstemmelse med nuværende klinisk praksis (uden for studiet)

For patienter med positive fund i enhver overvågningsmodalitet (refererer til US, AFP eller GAAD; hvis PIVKA-II alene er over MDP cut-off, vil dette ikke blive betragtet som et positivt tilfælde), vil følgende yderligere parametre blive dokumenteret ved diagnostisk udredning:

• billeddannelsesmodalitet og billeddannelsesprotokol
• billeddannelsesresultat
• patologi resultat (hvis relevant)
• LiRADS Score.

Ret til at trække sig Deltagere har ret til at trække sig fra studiet på ethvert tidspunkt af enhver årsag. Hvis tabt til opfølgning, vil det tildelte studiemedarbejder forsøge at kontakte deltageren per telefon efterfulgt af anbefalet brev for at fastslå og dokumentere så fuldstændigt som muligt årsagen til tilbagetrækningen.

Deltagere vil have lov til at gå glip af et planlagt besøg. Deltagere med >1 forsømte besøg vil blive udelukket fra yderligere opfølgning.

Deltagere vil blive informeret om omstændigheder, under hvilke deres deltagelse kan afsluttes af den ansvarlige forsker uden deltagerens samtykke. Forskeren kan trække deltagere fra studiet i tilfælde af interkurrent sygdom, bivirkninger, mangel på overholdelse af studiet og/eller studietprocedurer (f.eks. studiebesøg), eller enhver årsag, hvor det føles, at det er i deltagerens bedste interesse at blive afsluttet fra studiet. Eventuelle administrative eller andre årsager til tilbagetrækning vil blive dokumenteret og forklaret til deltageren. Hvis årsagen til fjernelse af en deltager fra studiet er en bivirkning, vil den primære specifikke hændelse blive registreret i journalen.

5. Statistik Primære og sekundære endpoint(s) Primært endpoint

Eksploratorisk Klinisk præstation af Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD-score til hjælp ved diagnose af tidligt og alle stadier af Hepatocellulært karcinom (HCC).

Eksploratorisk endpoint

• At sammenligne den kliniske præstation af GAAD-algoritme versus US, AFP, PIVKA, som standalone og US +AFP (efter stadium og etiologi).
• At vurdere biomarkørkinetikken af Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD op til HCC-diagnose i HCC-bekræftede tilfælde.
• Antal yderligere tidligstadie HCC identificeret gennem GAAD
• HCC prævalens
• Forsømte overvågningsbesøg/drop-out rate på grund af forsømt besøg
• Fordeling af GAAD Score blandt forskellige Child-Pugh-undergrupper, etiologier og HCC-tilfælde og kontroller
• Ændring i GAAD score over tid, i forhold til udvikling af HCC og potentielle forvirrende faktorer
• Antal yderligere CT/MRI-billeddannelser udløst positiv GAAD, AFP eller US og beregning af den relative specificitet (rFPR) med de tilsvarende 95% konfidensintervaller (ved hjælp af Cheng og Macaluso 1997).

Statistiske metoder Primære endpoints:

● Eksploratorisk Klinisk præstation af Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD-score til hjælp ved diagnose af tidligt og alle stadier af Hepatocellulært karcinom (HCC). - beskrivende (PPV, NPV, Sens, Spec AUC/ROC)

Eksploratoriske endpoints,

• Kontingenstabeller, der sammenligner AFP, PIVKA-II, US og GAAD, vil blive brugt til at undersøge alle mulige kombinationer (f.eks. US vs. GAAD), både for tilfældene og for kontrollerne. Udover PPV og NPV-værdier for AFP, PIVKA-II, US og GAAD vil blive bestemt såvel som ROC-kurver og AUC-værdier. Tidsafhængige ændringer i AFP, PIVKA-II, US og GAAD skal undersøges som et eksperimentelt endpoint såvel som mulige ændringer i det kliniske udfald over studievarigheden.
• Forekomst af HCC: Cox-regressionsanalyse, log-rank test, receiver operating characteristic kurveanalyse.
• Association af Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, GAAD-score med HCC-detektion: Logistisk regressionsanalyse, Spearman korrelation
• Derudover skal prævalensen for HCC og drop-out raten estimeres sammen med 95% konfidensintervaller ved hjælp af binomialfordelinger.

Stikprøvestørrelse, signifikansniveau og styrke Stikprøvestørrelsesestimat:

Da HCC har en lav årlig prævalens (overvej 1,5% & 2% for nu), er præcisionen af sensitivitetsestimatet (dvs. bredden af 95% konfidensintervallet) den vigtigste forudsætning for stikprøvestørrelsen, da sensitivitet beregnes fra HCC-tilfælde. Forudsat et anstændigt mål på 20% sensitivitet 95% konfidensinterval bredde, en sand sensitivitet på 86,5% (MCE-studie) og en prævalens på 1,5% & 2% over to års opfølgning, ville en stikprøvestørrelse på 2100 prøver være påkrævet for at opnå en 95% konfidensinterval bredde på henholdsvis 19% (1,5% årlig prævalens) og 16% (2% årlig prævalens), hvilket anses for tilstrækkeligt.