A nem, életkor, Alfa-fetoprotein (AFP) és Des-gamma-karboxiprotrombin (PIVKA-II) vagy GAAD pontszám használata az ultrahang mellett a májrák kockázatával élők megfigyelésére Ázsiában a korai májrák felismerése érdekében (STOPHCC-GAAD)

Ez egy prospektív, nem randomizált, nyílt címkéjű, intervenciós diagnosztikai hasznossági vizsgálat. Vizsgálati eljárás: A beiratkozást követően a betegeket 2 évig követik. A felügyeleti látogatások 6 havonta történnek, a nemzeti irányelvek és a szokásos klinikai gyakorlat szerint. A biomarkereket a rutinvérvétel során vett vérből értékelik ki minden felügyeleti látogatáskor. Így a vizsgálati protokoll szerint nincs szükség további vérvételre. A vérvétel a helyi szabványos eljárások szerint történik.

A következő paramétereket értékelik ki a kiindulásnál és minden utókövetési látogatáskor.

• Jellemzők (életkor, nem, magasság, súly)
• Vérteszt eredmények (trombociták, máj- és vesefunkció, PT, vírusfertőzés, májfibrosis markerek)
• Fib4
• BMI
• Child-Pugh pontszám
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ultrahang (UH): májértékelés, beleértve a meglévő májzsírosodást és annak mértékét, ha rendelkezésre áll (a helyi klinikai gyakorlat és az alkalmazott irányelvek szerint)
• Cukorbetegség típusa (ICD-10)
• Diszlipidémia állapot
• Hipertónia diagnózisa
• Központi elhízás állapota (80 cm feletti derékkörfogatként definiálva nőknél és 90 cm férfiaknál) Az Elecsys® AFP és Elecsys® PIVKA-II mérése az Elecsys analizátorral történik, és a GAAD pontszám minden esetben az automatikus számítási folyamat navifyTM Algo Suite segítségével kerül kiszámításra.
• Az Elecsys® AFP és Elecsys® PIVKA tesztelése és értelmezése a GAAD-tól függetlenül történik a vizsgálók döntése és/vagy a helyi klinikai gyakorlat szerint.
• GAAD - számítás navify AlgoSuite segítségével Pozitív biomarker/pontszám vagy képalkotás esetén a betegek további diagnosztikai munkafolyamatnak (visszahívási eljárás) lesznek alávetve multipházisos kontrasztanyaggal fokozott CT-vel vagy MRI-val, az alábbiak szerint.

Jobb teljesítménye miatt az MRI az előnyben részesített módszer, de CT is végezhető alternatívaként.

Visszahívási eljárás

MRI/CT esetén a következő protokollokat kell alkalmazni az optimális diagnosztikai teljesítmény biztosítása érdekében, a helyi aktuális klinikai gyakorlat és az irányelv ajánlások (AASLD1, EASL2 és APASL3) szerint.

A multipházisos kontrasztanyaggal fokozott CT-vel vagy MRI-val történő visszahívási eljárás minden olyan betegnél aktiválódik, aki az alábbi kritériumok egyikét teljesíti:

• Az ultrahangon bármilyen gyanús, ≥1 cm-es lezióval rendelkező betegek multipházisos kontrasztanyaggal fokozott CT-vel vagy MRI-val történő diagnosztikai értékelésnek kell, hogy alávessék
• AFP ≥20 ng/ml vagy emelkedő AFP (két egymást követő teszt során vagy az AFP szint megkétszerezése)
• Korlátozott ultrahang vizualizációval rendelkező betegek felügyeleti kontrasztanyaggal fokozott MRI-nak vagy multipházisos CT-nek lehetnek alávetve a kezelő orvos orvosi értékelése alapján, a helyi aktuális klinikai gyakorlattal összhangban.

Új lezióval vagy <1 cm-es lezióval rendelkező betegek hasi ultrahangon rövid intervallumú ismételt értékelésnek (ultrahang, AFP, PIVKA mérések és GAAD pontszám számítás) lesznek alávetve körülbelül 3-4 hónap múlva.

A vizsgálat részeként PIVKA II és GAAD pontszám kerül meghatározásra, és a GAAD pontszám ≥2,57-es betegek multipházisos kontrasztanyaggal fokozott CT-vel vagy MRI-val történő utókövetésnek lesznek alávetve visszahívási eljárásként.

A klinikai döntések a helyi radiológiai értékelésen alapulnak. A multipházisos kontrasztanyaggal fokozott CT vagy MRI alapján - a HCC diagnózis az aktuális klinikai gyakorlat szerint kerül megállapításra:

• negatív eredmény esetén a normál utókövetési eljárás folytatódik;
• pozitív eredmény / HCC megerősítés esetén - megfelelő diagnosztikai, klinikai és kezelési döntések születnek az aktuális klinikai gyakorlat szerint (a vizsgálaton kívül)

Pozitív leletet mutató betegeknél bármely felügyeleti módszerben (UH, AFP vagy GAAD-ra utal; ha a PIVKA-II önmagában meghaladja az MDP küszöbértéket, ez nem számít pozitív esetnek), a következő további paraméterek kerülnek dokumentálásra a diagnosztikai munkafolyamat során:

• képalkotó módszer és képalkotási protokoll
• képalkotási eredmény
• patológiai eredmény (ha alkalmazható)
• LiRADS pontszám.

Visszalépési jog A résztvevőknek joga van bármikor, bármilyen okból visszalépni a vizsgálatból. Ha elvesznek az utókövetésből, a kijelölt vizsgálati személyzet megpróbálja telefonon, majd ajánlott levélben felvenni a kapcsolatot a résztvevővel, hogy a visszalépés okát a lehető legteljesebben megállapítsa és dokumentálja.

A résztvevőknek engedélyezett egy ütemezett látogatás kihagyása. 1-nél több kihagyott látogatással rendelkező résztvevők kizárásra kerülnek a további utókövetésből.

A résztvevőket tájékoztatják azokról a körülményekről, amelyek mellett a felelős vizsgáló a résztvevő beleegyezése nélkül is megszüntetheti a részvételüket. A vizsgáló visszavonhatja a résztvevőket a vizsgálatból interkurrens betegség, mellékhatások, a vizsgálati és/vagy vizsgálati eljárásokkal (pl. vizsgálati látogatások) való nem megfelelés, vagy bármely olyan ok esetén, amikor úgy ítéli meg, hogy a résztvevő legjobb érdeke a vizsgálatból való kizárás. A visszavonás bármely adminisztratív vagy egyéb okát dokumentálják és elmagyarázzák a résztvevőnek. Ha a résztvevő vizsgálatból való eltávolításának oka Mellékhatás, a fő specifikus eseményt rögzítik az orvosi dokumentációban.

5. Statisztika Elsődleges és másodlagos végpont(ok) Elsődleges végpont

Exploratív Klinikai teljesítmény az Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD-pontszám korai és minden stádiumú Hepatocelluláris Carcinóma (HCC) diagnózisában való segítségnyújtására.

Exploratív végpontok

• Az GAAD algoritmus klinikai teljesítményének összehasonlítása az UH, AFP, PIVKA-val, külön-külön és UH+AFP-ként (stádium és etiológia szerint).
• Az Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD biomarkerek kinetikájának értékelése a HCC diagnózisig HCC megerősített esetekben.
• A GAAD által azonosított további korai stádiumú HCC-k száma
• HCC prevalencia
• Kihagyott felügyeleti látogatások/kiesési arány kihagyott látogatás miatt
• A GAAD pontszám eloszlása különböző Child-Pugh alcsoportok, etiológiák és HCC esetek és kontrollok között
• A GAAD pontszám változása időben, a HCC kialakulásához és potenciális zavaró tényezőkhöz viszonyítva
• A pozitív GAAD, AFP vagy UH által kiváltott további CT/MRI képalkotások száma és a relatív specificitás (rFPR) számítása a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallumokkal (Cheng és Macaluso 1997 használatával).

Statisztikai módszerek Elsődleges végpontok:

• Exploratív Klinikai teljesítmény az Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD-pontszám korai és minden stádiumú Hepatocelluláris Carcinóma (HCC) diagnózisában való segítségnyújtására. - leíró (PPV, NPV, Sens, Spec AUC/ROC)

Exploratív végpontok,

• Kontingenciatáblák az AFP, PIVKA-II, UH és GAAD összehasonlítására szolgálnak minden lehetséges kombináció (pl. UH vs. GAAD) vizsgálatára, mind az esetek, mind a kontrollok esetében. Az AFP, PIVKA-II, UH és GAAD PPV és NPV értékei mellett ROC görbék és AUC értékek is meghatározásra kerülnek. Az AFP, PIVKA-II, UH és GAAD időfüggő változásai kísérleti végpontként, valamint a klinikai kimenet lehetséges változásai a vizsgálati időtartam alatt kerülnek vizsgálatra.
• HCC incidenciája: Cox-regresszió analízis, log-rank teszt, receiver operating characteristic görbe analízis.
• Az Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, GAAD-pontszám és a HCC észlelés asszociációja: Logisztikus regresszió analízis, Spearman korreláció
• Ezenkívül a HCC prevalenciája és a kiesési arány becslésre kerül a 95%-os konfidenciaintervallumokkal együtt binomiális eloszlások használatával.

Mintanagyság, szignifikancia szint és erő Mintanagyság becslése:

Mivel a HCC-nak alacsony az éves prevalenciája (jelenleg 1,5% és 2% feltételezéssel), a szenzitivitás becslésének pontossága (azaz a 95%-os konfidenciaintervallum szélessége) a mintanagyság fő előfeltétele, mivel a szenzitivitást HCC esetekből számítják. 20%-os szenzitivitás 95%-os konfidenciaintervallum szélességű célt feltételezve, 86,5%-os valódi szenzitivitással (MCE vizsgálat) és 1,5% és 2%-os prevalenciával kétéves utókövetés alatt, 2100 minta szükséges a 19%-os (1,5% éves prevalencia) és 16%-os (2% éves prevalencia) 95%-os konfidenciaintervallum szélesség eléréséhez, ami elegendőnek tekinthető.