Användning av kön, ålder, Alfa-fetoprotein (AFP) och Des-gamma-carboxyprotrombin (PIVKA-II) eller GAAD-poäng utöver ultraljud för övervakning av personer med risk för att utveckla hepatocellulärt karcinom i Asien för att upptäcka tidig levercancer (STOPHCC-GAAD)

Detta är en prospektiv, icke-randomiserad, öppen, interventionsdiagnostisk användbarhetsstudie. Studieprocedur: Vid inkludering kommer patienter att följas i 2 år. Övervakningsbesök kommer att ske med 6 månaders intervall enligt nationella riktlinjer och vanlig klinisk praxis. Biomarkörer kommer att utvärderas med rutinmässiga blodprov som tas vid varje övervakningsbesök. Därför krävs inga ytterligare blodprov enligt studieprotokollet. Blodinsamling kommer att utföras enligt lokal standardpraxis.

Följande parametrar kommer att utvärderas vid baslinjen och varje uppföljningsbesök.

• Karakteristika (ålder, kön, längd, vikt)
• Blodprovsresultat (trombocyter, lever- och njurfunktion, PT, virusinfektion, leverfibrosmarkörer)
• Fib4
• BMI
• Child-Pugh-poäng
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ultraljud (US): leverutvärdering, inklusive befintlig leversteatos och dess grad om tillgänglig (enligt lokal klinisk praxis och använda riktlinjer)
• Diabetestyp (ICD-10)
• Dyslipidemistatus
• Diagnos av hypertoni
• Central fetmastatus (definierad som midjemått över 80 cm - kvinnor och 90 cm - män) Elecsys® AFP och Elecsys® PIVKA-II kommer att mätas med Elecsys-analysatorn, och GAAD-poängen för varje fall kommer att beräknas med automatisk beräkningsflöde navifyTM Algo Suite.
• Elecsys® AFP och Elecsys® PIVKA kommer att testas och tolkas oberoende av GAAD enligt forskarens bedömning och/eller enligt lokal klinisk praxis.
• GAAD - beräknas med navify AlgoSuite Vid positiv biomarkör/poäng eller bildtagning kommer patienter att genomgå ytterligare diagnostisk utredning (återkallningsprocedur) med multifas kontrastförstärkt CT eller MRI enligt nedan.

På grund av dess bättre prestanda är MRI den föredragna modaliteten, men CT kan utföras som alternativ.

Återkallningsprocedur

För MRI/CT måste följande protokoll tillämpas för att ge optimal diagnostisk prestanda i enlighet med lokal aktuell klinisk praxis och riktlinjerekommendationer (AASLD1, EASL2 och APASL3).

Återkallningsproceduren med multifas kontrastförstärkt CT eller MRI kommer att aktiveras för varje patient som uppfyller ett av följande kriterier:

• Patienter med misstänkt läsion ≥ 1 cm på ultraljud bör genomgå diagnostisk utvärdering med multifas kontrastförstärkt CT eller MRI
• AFP ≥ 20 ng/ml eller stigande AFP (vid två på varandra följande tester eller fördubbling av AFP-nivåer)
• Patienter med begränsad ultraljudsvisualisering kan genomgå övervakningskontrastförstärkt MRI eller multifas CT baserat på läkarutvärdering av behandlande läkare i linje med lokal aktuell klinisk praxis.

För patienter med ny läsion eller läsion <1 cm på bukultraljud kommer kortintervallutvärdering (ultraljud, AFP, PIVKA-mätningar och GAAD-poängberäkning) att upprepas om cirka 3-4 månader.

Som en del av studien kommer PIVKA II och GAAD-poäng att utföras, och patienter med GAAD-poäng ≥ 2,57 kommer att följas upp med multifas kontrastförstärkt CT eller MRI som återkallningsprocedur.

Kliniska beslut kommer att baseras på lokal radiologisk bedömning. Baserat på multifas kontrastförstärkt CT eller MRI - diagnosen av HCC kommer att ställas i enlighet med aktuell klinisk praxis:

• vid negativa resultat kommer den normala uppföljningsproceduren att fortsätta;
• för positiva resultat / HCC-bekräftelse - adekvata diagnostiska, kliniska och behandlingsbeslut kommer att fattas i enlighet med aktuell klinisk praxis (utanför studien)

För patienter med positiva fynd i någon övervakningsmodalitet (avser US, AFP eller GAAD; om PIVKA-II ensamt är över MDP-gränsvärdet, kommer detta inte att betraktas som ett positivt fall), kommer följande ytterligare parametrar att dokumenteras vid diagnostisk utredning:

• bildmodalitet och bildprotokoll
• bildresultat
• patologiresultat (om tillämpligt)
• LiRADS-poäng.

Rätt att dra sig tillbaka Deltagare har rätt att dra sig ur studien när som helst av vilken anledning som helst. Om de förloras till uppföljning kommer tilldelad studiepersonal att försöka kontakta deltagaren per telefon följt av rekommenderat brev för att fastställa och dokumentera så fullständigt som möjligt anledningen till utträdet.

Deltagare kommer att tillåtas missa ett schemalagt besök. Deltagare med >1 missade besök kommer att uteslutas från ytterligare uppföljning.

Deltagare kommer att informeras om omständigheter under vilka deras deltagande kan avslutas av ansvarig forskare utan deltagarens samtycke. Forskaren kan dra tillbaka deltagare från studien vid samtidig sjukdom, biverkningar, bristande följsamhet med studien och/eller studieprocedurer (t.ex. studiebesök), eller av någon anledning där det anses vara i deltagarens bästa intresse att avslutas från studien. Eventuella administrativa eller andra skäl för utträde kommer att dokumenteras och förklaras för deltagaren. Om anledningen till att en deltagare tas bort från studien är en biverkning kommer den huvudsakliga specifika händelsen att registreras i journalen.

5. Statistik Primära och sekundära slutpunkter Primär slutpunkt

Exploratorisk Klinisk prestanda av Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD-poäng för hjälp vid diagnos av tidigt och alla stadier av Hepatocellulärt karcinom (HCC).

Exploratorisk slutpunkt

• Att jämföra den kliniska prestandan hos GAAD-algoritmen mot US, AFP, PIVKA, som fristående och US +AFP (efter stadium och etiologi).
• Att utvärdera biomarkörkinetiken för Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD som leder till HCC-diagnos i HCC-bekräftade fall.
• Antal ytterligare tidigstadiums HCC identifierade genom GAAD
• HCC-prevalens
• Missade övervakningsbesök/utträdesfrekvens på grund av missat besök
• Fördelning av GAAD-poäng bland olika Child-Pugh-undergrupper, etiologier och HCC-fall och kontroller
• Förändring i GAAD-poäng över tid, i förhållande till utveckling av HCC och potentiella förväxlingsfaktorer
• Antal ytterligare CT/MRI-bildtagningar utlösta av positiv GAAD, AFP eller US och beräkning av relativ specificitet (rFPR) med motsvarande 95% konfidensintervall (med Cheng och Macaluso 1997).

Statistiska metoder Primära slutpunkter:

• Exploratorisk Klinisk prestanda av Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD-poäng för hjälp vid diagnos av tidigt och alla stadier av Hepatocellulärt karcinom (HCC). - deskriptiv (PPV, NPV, Sens, Spec AUC/ROC)

Exploratoriska slutpunkter,

• Kontingenstabeller som jämför AFP, PIVKA-II, US och GAAD kommer att användas för att undersöka alla möjliga kombinationer (t.ex. US mot GAAD), både för fallen och för kontrollerna. Förutom PPV- och NPV-värden för AFP, PIVKA-II, US och GAAD kommer ROC-kurvor och AUC-värden att bestämmas. Tidsberoende förändringar i AFP, PIVKA-II, US och GAAD ska undersökas som en experimentell slutpunkt samt eventuella förändringar i det kliniska utfall över studieperioden.
• Incidens av HCC: Cox-regressionsanalys, log-rank-test, receiver operating characteristic-kurvanalys.
• Association av Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, GAAD-poäng med HCC-detektering: Logistisk regressionsanalys, Spearman-korrelation
• Dessutom ska prevalensen för HCC och utträdesfrekvensen uppskattas tillsammans med 95% konfidensintervall med binomfördelningar.

Stickprovsstorlek, signifikansnivå och styrka Stickprovsstorleksberäkning:

Eftersom HCC har låg årlig prevalens (överväg 1,5% & 2% för nu), är precisionen i sensitivitetsuppskattningen (d.v.s. bredden på 95% konfidensintervallet) det huvudsakliga förutsättningen för stickprovsstorleken, eftersom sensitivitet beräknas från HCC-fall. Med ett rimligt mål på 20% sensitivitet 95% konfidensintervallbredd, en sann sensitivitet på 86,5% (MCE-studie), och en prevalens på 1,5% & 2% över två års uppföljning, skulle en stickprovsstorlek på 2100 prover krävas för att uppnå en 95% konfidensintervallbredd på 19% (1,5% årlig prevalens) respektive 16% (2% årlig prevalens), vilket anses vara tillräckligt.