초음파와 함께 성별, 연령, 알파태아단백질(AFP), 비타민K 결핍 또는 항응고제-II(PIVKA-II) 또는 GAAD 점수의 활용을 통한 아시아 지역 간세포암 발생 위험군 조기 간암 발견 감시 (STOPHCC-GAAD)

이는 전향적, 비무작위, 개방형, 중재적 진단 유용성 연구입니다. 연구 절차 등록 시 환자는 2년간 추적 관찰됩니다. 감시 방문은 국가 지침 및 일반적인 임상 관행에 따라 6개월마다 이루어집니다. 바이오마커는 각 감시 방문 시 채취한 정기적인 혈액 검사를 사용하여 평가됩니다. 따라서 연구 프로토콜에 따라 추가적인 혈액 채취는 필요하지 않습니다. 혈액 채취는 현지의 표준 절차에 따라 수행됩니다.

다음 매개변수는 기준선 및 각 추적 방문 시 평가됩니다.

• 특성(연령, 성별, 키, 체중)
• 혈액 검사 결과(혈소판, 간 및 신장 기능, PT, 바이러스 감염, 간 섬유화 마커)
• Fib4
• BMI
• Child-Pugh 점수
• AFP, PIVKA, GAAD
• 초음파(US): 기존 간 지방증 및 가능한 경우 그 정도를 포함한 간 평가(현지 임상 관행 및 사용된 지침에 따름)
• 당뇨병 유형(ICD-10)
• 이상지질혈증 상태
• 고혈압 진단
• 중심성 비만 상태(여성 80cm 이상, 남성 90cm 이상 허리둘레로 정의됨) Elecsys® AFP 및 Elecsys® PIVKA-II는 Elecsys 분석기를 사용하여 측정되며, 각 사례의 GAAD 점수는 자동 계산 플로우 navifyTM Algo Suite를 사용하여 계산됩니다.
• Elecsys® AFP 및 Elecsys® PIVKA는 연구자의 재량 및/또는 현지 임상 관행에 따라 GAAD와 독립적으로 검사 및 해석됩니다.
• GAAD - navify AlgoSuite를 사용하여 계산 양성 바이오마커/점수 또는 영상 결과가 있는 경우 환자는 아래에 설명된 바와 같이 다중상 조영증강 CT 또는 MRI를 통한 추가 진단 작업(리콜 절차)을 받게 됩니다.

더 나은 성능으로 인해 MRI가 선호되는 방식이지만 CT를 대안으로 수행할 수 있습니다.

리콜 절차

MRI/CT의 경우, 현행 현지 임상 관행 및 지침 권장사항(AASLD1, EASL2 및 APASL3)에 따라 최적의 진단 성능을 제공하기 위해 다음 프로토콜을 적용해야 합니다.

다중상 조영증강 CT 또는 MRI를 통한 리콜 절차는 다음 기준 중 하나를 충족하는 각 환자에게 트리거됩니다:

• 초음파에서 1cm 이상의 의심스러운 병변이 있는 환자는 다중상 조영증강 CT 또는 MRI를 통한 진단 평가를 받아야 합니다.
• AFP ≥ 20 ng/ml 또는 상승하는 AFP(두 번의 연속 검사 또는 AFP 수치의 배가)
• 제한된 초음파 시각화를 가진 환자는 현행 현지 임상 관행에 따라 치료 의사의 의학적 평가를 기반으로 감시 조영증강 MRI 또는 다중상 CT를 받을 수 있습니다.

복부 초음파에서 새로운 병변 또는 1cm 미만의 병변이 있는 환자는 약 3-4개월 후에 반복 단기간 평가(초음파, AFP, PIVKA 측정 및 GAAD 점수 계산)를 받게 됩니다.

연구의 일부로 PIVKA II 및 GAAD 점수가 수행되며, GAAD 점수가 2.57 이상인 환자는 리콜 절차로 다중상 조영증강 CT 또는 MRI를 통해 추적 관찰됩니다.

임상 결정은 현지 영상 평가를 기반으로 합니다. 다중상 조영증강 CT 또는 MRI를 기반으로 - HCC 진단은 현행 임상 관행에 따라 이루어집니다:

• 음성 결과의 경우 정상 추적 절차가 계속됩니다;
• 양성 결과/HCC 확인의 경우 - 적절한 진단, 임상 및 치료 결정이 현행 임상 관행에 따라 이루어집니다(연구 외부).

어떤 감시 방식에서든 양성 소견이 있는 환자(US, AFP 또는 GAAD를 의미하며; PIVKA-II만 MDP 절단값을 초과하는 경우, 이는 양성 사례로 간주되지 않음)의 경우, 진단 작업 시 다음 추가 매개변수가 문서화됩니다:

• 영상 방식 및 영상 프로토콜
• 영상 결과
• 병리 결과(해당되는 경우)
• LiRADS 점수.

철회 권리 대상자는 어떤 이유로든 언제든지 연구에서 철회할 권리가 있습니다. 추적 관찰이 중단된 경우, 지정된 연구 직원은 전화 후 등기우편으로 대상자에게 연락하여 철회 이유를 가능한 한 완전히 확인하고 문서화하려고 시도합니다.

대상자는 예정된 방문 한 번을 놓칠 수 있습니다. 1회 이상 방문을 놓친 대상자는 추가 추적 관찰에서 제외됩니다.

대상자는 책임 연구자에 의해 대상자의 동의 없이 참여가 종료될 수 있는 상황에 대해 통보받습니다. 연구자는 중간 질병, 이상 반응, 연구 및/또는 연구 절차(예: 연구 방문)에 대한 비순응, 또는 대상자의 최선의 이익을 위해 연구에서 종료되어야 한다고 판단되는 어떤 이유로든 대상자를 연구에서 철회시킬 수 있습니다. 철회에 대한 행정적 또는 기타 이유는 문서화되고 대상자에게 설명됩니다. 대상자가 연구에서 제거되는 이유가 이상 반응인 경우, 주요 특정 사건이 의료 기록에 기록됩니다.

5. 통계 주요 및 보조 종단점 주요 종단점

탐색적 Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD 점수의 조기 및 모든 병기 간세포암(HCC) 진단 보조를 위한 임상 성능.

탐색적 종단점

• GAAD 알고리즘 대 US, AFP, PIVKA의 임상 성능을 독립적으로 및 US +AFP(병기 및 원인별)로 비교합니다.
• HCC 확인 사례에서 HCC 진단까지의 Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD의 바이오마커 동역학을 평가합니다.
• GAAD를 통해 확인된 추가 조기 병기 HCC 수
• HCC 유병률
• 방문 누락으로 인한 감시 방문 누락/이탈률
• 다른 Child-Pugh 하위 그룹, 원인 및 HCC 사례와 대조군 간의 GAAD 점수 분포
• 시간에 따른 GAAD 점수 변화, HCC 발생 및 잠재적 교란 요인과 관련하여
• 양성 GAAD, AFP 또는 US에 의해 트리거된 추가 CT/MRI 영상 수 및 상대적 특이도(rFPR) 계산(해당 95% 신뢰 구간 포함, Cheng 및 Macaluso 1997 사용).

통계 방법 주요 종단점:

● 탐색적 Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD 점수의 조기 및 모든 병기 간세포암(HCC) 진단 보조를 위한 임상 성능. - 기술적(PPV, NPV, Sens, Spec AUC/ROC)

탐색적 종단점,

• AFP, PIVKA-II, US 및 GAAD를 비교하는 분할표는 모든 가능한 조합(예: US 대 GAAD)을 조사하기 위해 사용되며, 사례와 대조군 모두에 대해 사용됩니다. PPV 및 NPV 값 외에도 AFP, PIVKA-II, US 및 GAAD에 대한 ROC 곡선 및 AUC 값이 결정됩니다. AFP, PIVKA-II, US 및 GAAD의 시간 의존적 변화는 실험적 종단점으로 조사되며, 연구 기간 동안 임상 결과의 가능한 변화도 조사됩니다.
• HCC 발생률: Cox 회귀 분석, 로그 순위 검정, 수신자 조작 특성 곡선 분석.
• Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, GAAD 점수와 HCC 검출의 연관성: 로지스틱 회귀 분석, 스피어만 상관 관계
• 또한, HCC 유병률 및 이탈률은 이항 분포를 사용하여 95% 신뢰 구간과 함께 추정됩니다.

표본 크기, 유의 수준 및 검정력 표본 크기 추정:

HCC는 낮은 연간 유병률을 가지므로(현재 1.5% 및 2%로 고려), 민감도 추정치의 정밀도(즉, 95% 신뢰 구간의 너비)는 표본 크기의 주요 전제 조건입니다. 왜냐하면 민감도는 HCC 사례에서 계산되기 때문입니다. 20% 민감도 95% 신뢰 구간 너비의 적절한 목표, 86.5%의 실제 민감도(MCE 연구), 2년 추적 관찰 기간 동안 1.5% 및 2%의 유병률을 가정할 때, 각각 19%(연간 유병률 1.5%) 및 16%(연간 유병률 2%)의 95% 신뢰 구간 너비를 달성하기 위해 2100개의 표본 크기가 필요하며, 이는 충분한 것으로 간주됩니다.