Bruk av kjønn, alder, Alfa-fetoprotein (AFP) og Des-gamma-carboxyprothrombin (PIVKA-II) eller GAAD-skår i tillegg til ultralyd for overvåkning av personer i risikogruppen for å utvikle hepatocellulært karcinom i Asia for å oppdage tidlig leverkreft (STOPHCC-GAAD)

Dette er en prospektiv, ikke-randomisert, åpen merket, intervenjonsdiagnostisk nytteundersøkelse. Studieprosedyre: Etter inkludering vil pasientene følges i 2 år. Overvåkingsbesøk vil finne sted med 6 måneders intervaller i henhold til nasjonale retningslinjer og vanlig klinisk praksis. Biomarkører vil bli vurdert ved hjelp av rutinemessig blodprøvetaking ved hvert overvåkingsbesøk. Dermed vil ingen ekstra blodprøvetaking være nødvendig i henhold til studiens protokoll. Blodprøvetaking vil utføres i henhold til lokale standardprosedyrer.

Følgende parametere vil bli vurdert ved baseline og hvert oppfølgingsbesøk.

• Karakteristika (alder, kjønn, høyde, vekt)
• Blodprøveresultater (blodplater, lever- og nyrefunksjon, PT, virusinfeksjon, leverfibrosemarkører)
• Fib4
• BMI
• Child-Pugh Score
• AFP, PIVKA, GAAD
• Ultralyd (US): levervurdering, inkludert eksisterende leversteatose og dens grad hvis tilgjengelig (i henhold til lokal klinisk praksis og brukte retningslinjer)
• Diabetes type (ICD-10)
• Dyslipidemistatus
• Diagnose av hypertensjon
• Sentral fedmestatus (definert som midje over 80 cm – kvinner og 90 cm – menn) Elecsys® AFP og Elecsys® PIVKA-II vil bli målt ved hjelp av Elecsys-analysator, og GAAD-scoren for hvert tilfelle vil bli beregnet ved hjelp av automatisk beregningsflyt navify™ Algo Suite.
• Elecsys® AFP og Elecsys® PIVKA vil bli testet og tolket uavhengig av GAAD etter forskerens skjønn og/eller i henhold til lokal klinisk praksis.
• GAAD – beregnes ved hjelp av navify AlgoSuite Ved positiv biomarkør/score eller bilde, vil pasienter bli gjenstand for ytterligere diagnostisk oppfølging (tilbakekallingsprosedyre) med multifasisk kontrastforsterket CT eller MRI som beskrevet nedenfor.

På grunn av bedre ytelse er MRI foretrukket modalitet, men CT kan utføres som alternativ.

Tilbakekallingsprosedyre

For MRI/CT må følgende protokoller følges for å gi optimal diagnostisk ytelse i samsvar med lokal nåværende klinisk praksis og retningslinjeanbefalinger (AASLD1, EASL2 og APASL3).

Tilbakekallingsprosedyren med multifasisk kontrastforsterket CT eller MRI vil utløses for hver pasient som oppfyller ett av følgende kriterier:

• Pasienter med enhver mistenkelig lesjon ≥ 1 cm på ultralyd bør gjennomgå diagnostisk evaluering med multifasisk kontrastforsterket CT eller MRI
• AFP ≥ 20 ng/ml eller økende AFP (på to påfølgende tester eller dobling av AFP-nivåer)
• Pasienter med begrenset ultralydvisualisering kan gjennomgå overvåkingskontrastforsterket MRI eller multifase CT basert på medisinsk vurdering av behandlende lege i tråd med lokal nåværende klinisk praksis.

For pasienter med ny lesjon eller lesjon <1 cm på abdominal ultralyd vil det gjennomføres gjentatt kortintervall evaluering (ultralyd, AFP, PIVKA-målinger og GAAD-score beregning) omtrent om 3-4 måneder.

Som del av studien vil PIVKA II og GAAD-score utføres, og pasienter med GAAD-score ≥ 2,57 vil følges opp med multifasisk kontrastforsterket CT eller MRI som tilbakekallingsprosedyre.

Kliniske beslutninger vil baseres på lokal radiologisk vurdering. Basert på multifasisk kontrastforsterket CT eller MRI – vil diagnosen av HCC stilles i tråd med nåværende klinisk praksis:

• Ved negative resultater vil normal oppfølgingsprosedyre fortsette;
• For positive resultater / HCC-bekreftelse – vil adekvate diagnostiske, kliniske og behandlingsbeslutninger tas i tråd med nåværende klinisk praksis (utenfor studien)

For pasienter med positive funn i enhver overvåkingsmodalitet (refererer til US, AFP eller GAAD; hvis PIVKA-II alene er over MDP-grenseverdi, vil dette ikke betraktes som et positivt tilfelle), vil følgende ytterligere parametere dokumenteres under diagnostisk oppfølging:

• Bildemodalitet og bildeprotokoll
• Bilderesultat
• Patologiresultat (hvis aktuelt)
• LiRADS Score.

Rett til å trekke seg Deltakere har rett til å trekke seg fra studien når som helst av hvilken som helst grunn. Ved bortfall fra oppfølging vil tilordnet studiemedarbeider prøve å kontakte deltakeren per telefon etterfulgt av anbefalt brev for å fastslå og dokumentere så fullstendig som mulig grunnen for tilbaketrekking.

Deltakere vil få lov til å gå glipp av ett planlagt besøk. Deltakere med >1 glippede besøk vil bli ekskludert fra videre oppfølging.

Deltakere vil bli informert om omstendigheter under hvilke deres deltakelse kan avsluttes av ansvarlig forsker uten deltakerens samtykke. Forskeren kan trekke deltakere fra studien ved mellomliggende sykdom, bivirkninger, mangel på samsvar med studien og/eller studiens prosedyrer (f.eks. studiebesøk), eller av enhver annen grunn der det anses å være i deltakerens beste interesse å bli avsluttet fra studien. Eventuelle administrative eller andre grunner for tilbaketrekking vil bli dokumentert og forklart til deltakeren. Hvis grunnen for fjerning av en deltaker fra studien er en bivirkning, vil den spesifikke hovedhendelsen bli registrert i pasientjournalen.

5. Statistikk Primære og sekundære endepunkter Primært endepunkt

Eksploratorisk Klinisk ytelse av Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD-score for å hjelpe til i diagnosen av tidlig og alle stadier av hepatocellulært karsinom (HCC).

Eksploratoriske endepunkter

• Å sammenligne den kliniske ytelsen til GAAD-algoritmen versus US, AFP, PIVKA, som enkeltstående og US +AFP (etter stadium og etiologi).
• Å vurdere biomarkørkinetikken til Elecsys AFP, Elecsys PIVKA-II, GAAD som fører til HCC-diagnose i HCC-bekreftede tilfeller.
• Antall ytterligere tidligstadie HCC identifisert gjennom GAAD
• HCC-prevalens
• Glippede overvåkingsbesøk/frafallrate på grunn av glippet besøk
• Fordeling av GAAD Score blant forskjellige Child-Pugh-undergrupper, etiologier og HCC-tilfeller og kontroller
• Endring i GAAD-score over tid, i forhold til utvikling av HCC og potensielle forvirrende faktorer
• Antall ytterligere CT/MRI-bildediagnostikk utløst positiv GAAD, AFP eller US og beregning av relativ spesifisitet (rFPR) med tilsvarende 95% konfidensintervaller (ved bruk av Cheng og Macaluso 1997).

Statistiske metoder Primære endepunkter:

● Eksploratorisk Klinisk ytelse av Elecsys® AFP, Elecsys® PIVKA-II, GAAD-score for å hjelpe til i diagnosen av tidlig og alle stadier av hepatocellulært karsinom (HCC). - deskriptiv (PPV, NPV, Sens, Spec AUC/ROC)

Eksploratoriske endepunkter,

• Kontingenstabeller som sammenligner AFP, PIVKA-II, US og GAAD vil bli brukt til å undersøke alle mulige kombinasjoner (f.eks. US vs. GAAD), både for tilfellene og for kontrollene. Foruten PPV- og NPV-verdier for AFP, PIVKA-II, US og GAAD vil også ROC-kurver og AUC-verdier bestemmes. Tidsavhengige endringer i AFP, PIVKA-II, US og GAAD skal undersøkes som et eksperimentelt endepunkt, samt mulige endringer i klinisk utfall over studieperioden.
• Incidens av HCC: Cox-regresjonsanalyse, log-rank test, mottakeroperasjonskarakteristikkkurveanalyse.
• Assosiasjon av Elecsys AFP, Elecsys AFP-L3, Elecsys PIVKA-II, GAAD-score med HCC-deteksjon: Logistisk regresjonsanalyse, Spearman korrelasjon
• I tillegg skal prevalensen for HCC og frafallsraten estimeres sammen med 95% konfidensintervaller ved bruk av binomiale fordelinger.

Utvalgsstørrelse, signifikansnivå og styrke Utvalgsstørrelsesestimering:

Siden HCC har lav årlig prevalens (vurder 1,5% og 2% for nå), er presisjonen av sensitivitetsestimatet (dvs. bredden på 95% konfidensintervallet) hovedforutsetningen for utvalgsstørrelsen, da sensitivitet beregnes fra HCC-tilfeller. Forutsatt et anstendig mål på 20% sensitivitet 95% konfidensintervallbredde, en sann sensitivitet på 86,5% (MCE-studie), og en prevalens på 1,5% og 2% over to års oppfølging, vil en utvalgsstørrelse på 2100 prøver være nødvendig for å oppnå en 95% konfidensintervallbredde på henholdsvis 19% (1,5% årlig prevalens) og 16% (2% årlig prevalens), som anses som tilstrekkelig.