FOLFIRI + 齐伯利单抗 + 多姆瓦那利单抗对比FOLFIRI联合混合合成对照臂在胃肠胰或来源不明的神经内分泌癌二线治疗中的试验（REWENEC 01） (REWENEC 01)
PRODIGE 113（FFCD 2314）- REWENEC 01研究：FOLFIRI+Zimberelimab+Domvanalimab对比FOLFIRI联合混合合成对照组的随机试验，用于胃肠道或未知来源神经内分泌癌的二线治疗。II期多中心随机对照研究
背景 胃肠胰（GEP）或未知（UK）起源的神经内分泌癌（NECs）是一种罕见且高度侵袭性的疾病。 推荐的一线（L1）治疗是铂类-依托泊苷联合疗法，其无进展生存期（PFS）仅为4-9个月，中位总生存期（OS）约为12个月。 所有患者都会经历复发，通常在这第一线化疗后迅速发生。 ESMO、ENETS和NCCN推荐的标准二线（L2）化疗方案FOLFIRI和FOLFOX，疗效有限，PFS为3个月，中位OS为6个月。 BEVANEC研究（PHRCK 2014，NCT02820857）在一项随机II期研究中报告，FOLFIRI + 贝伐珠单抗与FOLFIRI相比没有获益，该研究在法国26个中心招募了150名患者，历时5年。
迄今为止，针对这种高度侵袭性癌症最有希望的疗效数据来自靶向PD-1/PD-L1检查点的免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床试验。 例如，在法国，非比较性II期NIPINEC试验（NCT03591731）将患者随机分配接受纳武利尤单抗 +/- 伊匹木单抗作为L2/3治疗，并达到了其主要评估标准（8周ORR > 10%）。 欧洲和世界范围内的其他试验也在单臂研究背景下报告了疗效数据。
科学问题和未满足的需求：
- 鉴于总生存期有限，GEP/UK NECs患者需要新的治疗方案/视角。
- 在NIPINEC试验和其他试验中，约50%的患者在免疫治疗下出现早期进展，这可能是因为缺乏化疗与免疫治疗的联合和/或存在耐药机制。
- 在GEP/UK NEC适应症中，这些免疫治疗试验的设计都是非比较性单臂研究，因为对于这些非常罕见的癌症（发病率 <5/百万），进行随机比较试验被认为非常困难。
REWENEC-01试验的理论基础 FFCD进行的DURIGAST PRODIGE 59研究证明了FOLFIRI + 双重免疫检查点抑制剂（抗PD-1和抗CTLA4）联合方案，以及FOLFOX-Domvanalimab-Zimberelimab（抗PD-1和抗TIGIT）联合方案的可行性和安全性。 在一项针对接受抗PD1帕博利珠单抗治疗的NECs患者的免疫表型的转化研究中，观察到帕博利珠单抗治疗后TIGIT表达增加，并且肿瘤中Ki67高表达的患者血液中T细胞上的TIGIT表达更高。 这些数据表明，TIGIT是GEP/UK NECs中PD-1/PD-L1检查点抑制的一个潜在互补治疗靶点。 Domvanalimab被开发为抗TIGIT单克隆抗体，zimberelimab被开发为抗PD-1抗体。
REWNEC-01试验的设计和主要目标 REWENEC-01试验是一项比较性II期试验，将在GEP/UK NEC患者中随机分配至实验组FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab和对照组FOLFIRI作为L2治疗。 FOLFIRI组将是一个“混合”合成对照组，由来自BEVANEC研究的FOLFIRI组和法国回顾性研究RBNEC和CEPD的历史/外部数据中的患者，以及在试验期间前瞻性招募并随机分配到对照组的患者混合组成。 在试验期间前瞻性纳入的患者的随机化比例将为4:1（每4名患者分配至FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab组，对应1名患者分配至FOLFIRI组）。 随机化算法将考虑逐步分配到对照组的“外部”患者，以获得试验组之间的1:1比例，并在两组之间平衡分层因素的分布。
通过纳入77名患者，这一策略将提供相当于纳入122名患者的试验的统计功效，足以证明12个月总生存率从32%提高到50%的优势。
与疗效标准相关的假设是事先制定的，正如FDA关于合成/外部对照组试验的指导文件所推荐。 概念验证已在ESMO 2023上报告。 主要判断标准将是12个月总生存率，因为这是转化化疗 + Zimberelimab + Domvanalimab联合方案临床获益的一个有力且重要的标准。 采用混合合成对照组的设计，使得在神经内分泌癌这样罕见的癌症中进行随机比较研究成为可能。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Thomas WALTER, MD
- 电话号码：+33 4 72 11 73 98
- 邮箱：thomas.walter@chu-lyon.fr
学习地点
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Amiens、法国
- CHU Amiens Picardie
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接触：
- Vincent HAUTEFEUILLE, MD
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首席研究员：
- Vincent HAUTEFEUILLE, MD
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Bobigny、法国
- CHU Avicenne APHP
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接触：
- Florence MARY, MD
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首席研究员：
- Florence MARY, MD
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Caen、法国
- CHU Caen Normandie
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接触：
- Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
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首席研究员：
- Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
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Clichy、法国
- Hopital Beaujon
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接触：
- Olivia HENTIC, MD
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首席研究员：
- Olivia HENTIC, MD
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Créteil、法国
- Hopital Henri Mondor
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接触：
- Charlotte FENIOUX, MD
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首席研究员：
- Charlotte FENIOUX, MD
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Dijon、法国
- CHU Dijon
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首席研究员：
- Côme LEPAGE, MD
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接触：
- Côme LEPAGE, MD
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Grenoble、法国
- CHU de GRENOBLE
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接触：
- Christelle D'ENGREMONT, MD
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首席研究员：
- Christelle D'ENGREMONT, MD
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Lille、法国
- Centre Oscar Lambret
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接触：
- Elisabeth GAYE, MD
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首席研究员：
- Elisabeth GAYE, MD
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Lyon、法国
- Service d'Oncologie Médicale - Hôpital Edouard Herriot - Hospices Civils de Lyon
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接触：
- Thomas WALTER, MD
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首席研究员：
- Thomas WALTER, MD
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Marseille、法国
- Institut Paoli Calmettes
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接触：
- Sandrine OZIEL TAIEB, MD
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首席研究员：
- Sandrine OZIEL TAIEB, MD
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Marseille、法国
- Chu Timone
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接触：
- Laetitia DAHAN, MD
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首席研究员：
- Laetitia Dahan, MD
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Montpellier、法国
- CHU Montpellier - Hôpital Saint Eloi
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接触：
- Eric ASSENAT, MD
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首席研究员：
- Eric ASSENAT, MD
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Paris、法国
- HEGP
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接触：
- Celine LEPERE, MD
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首席研究员：
- Celine LEPERE, MD
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Paris、法国
- Hopital Saint Louis APHP
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接触：
- Nelson LOURENCO, MD
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首席研究员：
- Nelson LOURENCO, MD
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Paris、法国
- Hôpital Saint Antoine APHP
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首席研究员：
- Pauline AFCHAIN, MD
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接触：
- Pauline AFCHAIN, MD
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Pessac、法国
- CHU de Bordeaux - Hôpital Haut-Lévêque
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接触：
- Eric TERREBONNE, MD
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首席研究员：
- Eric TERREBONNE, MD
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Poitiers、法国
- CHU De Poitiers
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接触：
- Nicolas ISAMBERT, MD
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首席研究员：
- Nicolas Isambert, MD
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Reims、法国
- Hôpital Robert Debré, chu de Reims
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接触：
- Marine PERRIER, MD
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首席研究员：
- Marine PERRIER, MD
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Rouen、法国
- CHU Rouen
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接触：
- Frederic DI FIORE, MD
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首席研究员：
- Frederic DI FIORE, MD
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Strasbourg、法国
- Centre Paul Strauss
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接触：
- Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
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首席研究员：
- Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
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Villejuif、法国
- Institut Gustave Roussy
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首席研究员：
- Julien HADOUX, MD
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接触：
- Julien HADOUX, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁的男性或女性，
- 来自胃肠道（从食道到肛管）或胆胰原发灶或原发灶不明的局部晚期和/或转移性低分化神经内分泌癌（NEC）[或NEC成分>30%的混合性肿瘤，患者符合条件]，Ki-67>20%，
- 由TENPATH网络中专攻神经内分泌肿瘤（NET）的病理顾问医师进行诊断的集中审核，
- 推荐在进展后（使用RECIST标准v1.1记录）且在顺铂（或卡铂）+依托泊苷一线化疗治疗后，或在该一线治疗停药后6个月内出现进展的情况下，进行二线化疗，
- 根据RECIST标准v1.1，患者至少有一个可测量的靶病灶，位于先前未照射过的区域，
- 一般状况≤1（ECOG-PS），
- 育龄患者同意在治疗期间以及化疗停药后6个月和domvanalimab与zimberelimab末次给药后4个月内使用高效避孕方法。性活跃的男性必须同意在治疗期间以及化疗停药后至少6个月和domvanalimab与zimberelimab末次给药后4个月内使用高效避孕方法，
- 已签署知情同意书的患者。
- 加入法国国家社会保障体系的患者
排除标准：
- 无论分级如何的高分化神经内分泌肿瘤，
- 除顺铂（或卡铂）和依托泊苷外的一线化疗，
- 既往接受过免疫治疗，
- 过去2年内患有活动性既往恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、或宫颈、乳腺或前列腺原位癌，
- 孕妇或哺乳期妇女，
- 缺乏有效避孕措施（针对育龄男性或女性），
- 任何医疗、地理、社会和心理状况或法律情况导致患者无法完成研究或签署知情同意书，
- 患有与研究药物相关的无症状脑转移或既往治疗过的脑转移的患者
- 随机化前6个月内出现以下任何未控制的进行性疾病：肝功能衰竭、肾功能不全、呼吸窘迫、充血性心力衰竭（NYHA III-IV级）、不稳定型心绞痛、心肌梗死、显著心律失常，
- 部分和完全性二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏：尿嘧啶水平≥16 ng/ml，
- 已知的吉尔伯特综合征，
- 总胆红素水平>正常值上限（ULN）的1.5倍；AST和/或ALT>5倍ULN；凝血酶原时间（PT）<50%（接受维生素K拮抗剂或直接口服抗凝药治疗且INR<3的患者除外），
- 中性粒细胞<1.5×10^9/L，血小板<100×10^9/L，血红蛋白<9 g/dl，
- 慢性未控制的腹泻、未解决的肠梗阻或亚梗阻，
- 有过敏性反应史或已知对阿托品（硫酸盐）或洛哌丁胺或与Folfiri联合给药的止吐药不耐受，
- 所有伴随使用抗惊厥药、CYP3A4诱导剂（苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）的治疗；接受这些治疗的患者应在入组研究前至少停药7天，
- 需要持续使用超生理剂量的全身性皮质类固醇（>10 mg/天的口服泼尼松或等效物）或全身性免疫抑制药物的慢性疾病。免疫抑制药物，包括超生理剂量的慢性全身性皮质类固醇，应在首次给药前14天停用（需要激素替代治疗如氢化可的松的参与者除外）。
- 过去2年内需要全身治疗的自身免疫性疾病（即使用疾病修饰剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素，或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗。
- 需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史，或当前患有肺炎。
- 对任何单克隆抗体（mAb）疗法有严重超敏反应史。
- 入组前28天内接种过减毒活疫苗。
- 任何并发的抗癌治疗，包括化疗、放疗（姑息性放疗除外）、免疫治疗、生物治疗或激素治疗。允许因非癌症相关疾病而并发使用激素。
- 已知对任何研究产品（IP）或研究干预制剂中包含的任何赋形剂过敏。
- 已知的免疫缺陷或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染且HIV病毒载量≥200拷贝/mL或CD4+ T细胞计数<350细胞/μL，或正在服用可能干扰研究药物代谢的药物。
- 已知的急性乙型肝炎、已知的未经治疗的慢性活动性乙型肝炎感染，或已知的活动性丙型肝炎感染。有HBV或HCV病史的参与者，若检测到病毒载量将被排除。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：实验组 (EA) 61名患者前瞻性入组以接受实验治疗
FOLFIRI 每 14 天一次 + Zimberelimab 静脉注射 每 28 天一次 + Domvanalimab 紫外线 每 28 天一次
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FOLFIRI 每14天一次 + 泽米利单抗静脉注射每28天一次 + 多瓦纳利单抗静脉注射每28天一次
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有源比较器：混合合成对照组（HSCA）结合了来自BEVANEC试验中45名患者的历史数据
来自BEVANEC试验的45名患者和本组的16名患者将被前瞻性纳入，并每28天接受一次FOLFIRI治疗，每14天静脉注射一次
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FOLFIRI 每14天静脉注射，每28天一个周期
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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FOLFIRI与FOLFIRI+Zimberelimab+Domvanalimab之间的总生存率（%）
大体时间：治疗开始后6个月 治疗开始后12个月
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从随机分组开始，研究中纳入的患者仍然存活的时间长度。
采用改良意向性治疗进行分析
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治疗开始后6个月 治疗开始后12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期（PFS）
大体时间：从随机分组之日起至首次记录到疾病进展或任何原因导致的死亡日期（以先发生者为准），评估时间最长为24个月
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从随机化到疾病进展或任何原因导致的死亡的时间。
在最后一次随访时存活且无进展的患者将被视为删失
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从随机分组之日起至首次记录到疾病进展或任何原因导致的死亡日期（以先发生者为准），评估时间最长为24个月
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总体缓解率（ORR）
大体时间：从随机化日期起至首次记录到进展或任何原因导致的死亡日期（以先发生者为准），评估期最长24个月
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采用RECIST 1.1标准进行局部放射学评估
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从随机化日期起至首次记录到进展或任何原因导致的死亡日期（以先发生者为准），评估期最长24个月
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缓解持续时间（DoR）
大体时间：从随机分组之日起至首次记录到疾病进展或任何原因导致的死亡之日止（以先发生者为准），评估时间最长为24个月
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从获得应答（完全或部分）到疾病进展或死亡的时间，在达到应答且根据RECIST 1.1标准可评估的患者中进行估算
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从随机分组之日起至首次记录到疾病进展或任何原因导致的死亡之日止（以先发生者为准），评估时间最长为24个月
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疾病控制率
大体时间：自随机化之日起至首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的日期（以先发生者为准），评估时间最长可达24个月
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定义为RECIST 1.1可评估患者中达到客观缓解或疾病稳定的比例。
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自随机化之日起至首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的日期（以先发生者为准），评估时间最长可达24个月
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毒性评估
大体时间：在每个周期的第1天（每个周期为4周）
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采用NCI CTCAsE v5.0评估
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在每个周期的第1天（每个周期为4周）
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毒性评估
大体时间：在每个周期的第15天（每个周期为4周）
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依据美国国家癌症研究所常见毒性标准（NCI CTCAE）v5.0评估
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在每个周期的第15天（每个周期为4周）
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生活质量问卷QLQ-C30
大体时间：在第2周期的第1天（1个周期为4周）
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问卷QLQ-C30
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在第2周期的第1天（1个周期为4周）
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生活质量问卷 EQ 5D-5L
大体时间：在第2周期的第1天（1个周期为4周）
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问卷 EQ 5D-5L
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在第2周期的第1天（1个周期为4周）
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问卷生活质量
大体时间：每8周进行一次，直至研究完成，平均持续2年
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问卷QLQ-C30
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每8周进行一次，直至研究完成，平均持续2年
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问卷生活质量
大体时间：每8周一次，直至研究完成，平均约2年
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问卷 EQ 5D-5L
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每8周一次，直至研究完成，平均约2年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Thomas WALTER, MD、Hospices Civils de Lyon
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- 69HCL24_0759
- 2024-519922-19-00 (克蒂斯)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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