Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование FOLFIRI + Зимберилимаб + Домваналимаб против FOLFIRI с гибридным синтетическим контрольным плечом при лечении второй линии нейроэндокринной карциномы гастроэнтеропанкреатического или неизвестного происхождения (REWENEC 01) (REWENEC 01)

7 января 2026 г. обновлено: Hospices Civils de Lyon

PRODIGE 113 (FFCD 2314) - ИССЛЕДОВАНИЕ REWENEC 01 Рандомизированное исследование FOLFIRI + Зимберилимаб + Домваналимаб против FOLFIRI с гибридным синтетическим контрольным плечом при лечении второй линии нейроэндокринной карциномы гастроэнтеропанкреатического происхождения или неизвестного происхождения. Фаза II Сравнительное рандомизированное исследование - Мультицентрическое

Нейроэндокринные карциномы (НЭК) желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (ЖКТ-ПЖ) или неизвестного происхождения (НП) являются редкими и крайне агрессивными заболеваниями. Рекомендуемая терапия первой линии (Л1) — комбинация платины и этопозида, при которой медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет всего 4–9 месяцев, а медиана общей выживаемости (ОВ) — около 12 месяцев. У всех пациентов происходит рецидив, часто вскоре после этой первой линии химиотерапии. Стандартные химиотерапевтические схемы второй линии (Л2), рекомендуемые ESMO, ENETS и NCCN, — FOLFIRI и FOLFOX — обладают умеренной эффективностью с ВБП 3 месяца и медианой ОВ 6 месяцев. Исследование BEVANEC (PHRCK 2014, NCT02820857) не выявило преимуществ FOLFIRI + бевацизумаб по сравнению с FOLFIRI в рандомизированном исследовании II фазы, в котором за 5 лет в 26 центрах Франции приняли участие 150 пациентов.

На сегодняшний день наиболее перспективные данные по эффективности для этого крайне агрессивного рака получены в клинических испытаниях ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ), нацеленных на контрольную точку PD-1/PD-L1. Например, во Франции в некомпаративном исследовании II фазы NIPINEC (NCT03591731) пациенты рандомизировались на получение ниволумаба +/- ипилимумаба в Л2/3, и было достигнуто его первичное оценочное критерий (ОРР-8 недель>10%). Другие исследования в Европе и по всему миру также сообщали данные об эффективности в рамках одноруких исследований.

Научные вопросы и неудовлетворенные потребности:

  1. Новые терапевтические варианты/перспективы необходимы для пациентов с ЖКТ-ПЖ/НП НЭК ввиду ограниченной общей выживаемости.
  2. Примерно 50% пациентов испытали раннее прогрессирование на иммунотерапии в исследовании NIPINEC и других испытаниях, что может объясняться отсутствием химиотерапии в комбинации с иммунотерапией и/или существованием механизмов резистентности.
  3. В показании ЖКТ-ПЖ/НП НЭК дизайн этих исследований иммунотерапии был некомпаративным и одноруким, поскольку проведение рандомизированных сравнительных испытаний считается крайне сложным для этих очень редких видов рака (частота <5/миллион).

Обоснование исследования REWENEC-01 Исследование DURIGAST PRODIGE 59, проведенное FFCD, продемонстрировало осуществимость и безопасность комбинации FOLFIRI + двойной ингибитор иммунных контрольных точек (анти-PD-1 и анти-CTLA4), а также для комбинации Folfox-Домваналимаб-Зимберелимаб (анти-PD-1 и анти-TIGIT). В трансляционном исследовании иммунного фенотипа у пациентов с НЭК, получавших анти-PD1 пембролизумаб, было отмечено повышение экспрессии TIGIT после лечения пембролизумабом и более высокая экспрессия TIGIT на T-клетках в крови пациентов с высокой экспрессией Ki67 в их опухолях. Эти данные свидетельствуют о том, что TIGIT является потенциальной дополнительной терапевтической мишенью к ингибированию контрольной точки PD-1/PD-L1 при ЖКТ-ПЖ/НП НЭК. Домваналимаб разработан как моноклональное антитело против TIGIT, а зимберелимаб — как анти-PD-1.

Дизайн и первичная цель исследования REWNEC-01 Исследование REWENEC-01 является сравнительным исследованием II фазы, в котором пациенты с ЖКТ-ПЖ/НП НЭК будут рандомизированы между экспериментальной группой FOLFIRI+Зимберелимаб + Домваналимаб и контрольной группой FOLFIRI в Л2. Группа FOLFIRI будет представлять собой «гибридную» синтетическую контрольную группу, состоящую из пациентов из исторических/внешних данных группы FOLFIRI исследования BEVANEC и французских ретроспективных исследований RBNEC и CEPD, смешанных с пациентами, набранными проспективно в ходе испытания и рандомизированными в контрольную группу. Соотношение рандомизации для пациентов, включенных проспективно в ходе испытания, составит 4:1 (4 пациента назначены на FOLFIRI+Зимберелимаб + Домваналимаб на 1 пациента, назначенного на FOLFIRI). Алгоритм рандомизации будет учитывать «внешних» пациентов, постепенно назначаемых в контрольную группу, чтобы достичь соотношения 1:1 между группами испытания, со сбалансированным распределением факторов стратификации между двумя группами.

При включении 77 пациентов эта стратегия обеспечит статистическую мощность, эквивалентную испытанию с включением 122 пациентов, достаточную для демонстрации преимущества в уровне общей выживаемости через 12 месяцев с 32% до 50%.

Гипотезы, связанные с критериями эффективности, сформулированы априори, как рекомендовано руководящим документом FDA по испытаниям с синтетическими/внешними контрольными группами. Доказательство концепции было представлено на ESMO 2023. Первичным критерием оценки будет уровень общей выживаемости через 12 месяцев, поскольку это сильный и значимый критерий для перевода клинической пользы комбинации Химиотерапия + Зимберелимаб + Домваналимаб. Дизайн с гибридной синтетической контрольной группой позволяет рассмотреть возможность проведения рандомизированного сравнительного исследования при таком редком виде рака, как нейроэндокринная карцинома.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

122

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Thomas WALTER, MD
  • Номер телефона: +33 4 72 11 73 98
  • Электронная почта: thomas.walter@chu-lyon.fr

Места учебы

  • Франция
      • Amiens, Франция
        • CHU Amiens Picardie
        • Контакт:
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
        • Главный следователь:
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
      • Bobigny, Франция
        • CHU Avicenne APHP
        • Контакт:
          • Florence MARY, MD
        • Главный следователь:
          • Florence MARY, MD
      • Caen, Франция
        • CHU Caen Normandie
        • Контакт:
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
        • Главный следователь:
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
      • Clichy, Франция
        • Hopital Beaujon
        • Контакт:
          • Olivia HENTIC, MD
        • Главный следователь:
          • Olivia HENTIC, MD
      • Créteil, Франция
        • Hopital Henri Mondor
        • Контакт:
          • Charlotte FENIOUX, MD
        • Главный следователь:
          • Charlotte FENIOUX, MD
      • Dijon, Франция
        • CHU Dijon
        • Главный следователь:
          • Côme LEPAGE, MD
        • Контакт:
          • Côme LEPAGE, MD
      • Grenoble, Франция
        • CHU de GRENOBLE
        • Контакт:
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
        • Главный следователь:
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
      • Lille, Франция
        • Centre Oscar Lambret
        • Контакт:
          • Elisabeth GAYE, MD
        • Главный следователь:
          • Elisabeth GAYE, MD
      • Lyon, Франция
        • Service d'Oncologie Médicale - Hôpital Edouard Herriot - Hospices Civils de Lyon
        • Контакт:
          • Thomas WALTER, MD
        • Главный следователь:
          • Thomas WALTER, MD
      • Marseille, Франция
        • Institut Paoli Calmettes
        • Контакт:
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
        • Главный следователь:
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
      • Marseille, Франция
        • Chu Timone
        • Контакт:
          • Laetitia DAHAN, MD
        • Главный следователь:
          • Laetitia Dahan, MD
      • Montpellier, Франция
        • CHU Montpellier - Hôpital Saint Eloi
        • Контакт:
          • Eric ASSENAT, MD
        • Главный следователь:
          • Eric ASSENAT, MD
      • Paris, Франция
        • HEGP
        • Контакт:
          • Celine LEPERE, MD
        • Главный следователь:
          • Celine LEPERE, MD
      • Paris, Франция
        • Hopital Saint Louis APHP
        • Контакт:
          • Nelson LOURENCO, MD
        • Главный следователь:
          • Nelson LOURENCO, MD
      • Paris, Франция
        • Hôpital Saint Antoine APHP
        • Главный следователь:
          • Pauline AFCHAIN, MD
        • Контакт:
          • Pauline AFCHAIN, MD
      • Pessac, Франция
        • CHU de Bordeaux - Hôpital Haut-Lévêque
        • Контакт:
          • Eric TERREBONNE, MD
        • Главный следователь:
          • Eric TERREBONNE, MD
      • Poitiers, Франция
        • CHU De Poitiers
        • Контакт:
          • Nicolas ISAMBERT, MD
        • Главный следователь:
          • Nicolas Isambert, MD
      • Reims, Франция
        • Hôpital Robert Debré, chu de Reims
        • Контакт:
          • Marine PERRIER, MD
        • Главный следователь:
          • Marine PERRIER, MD
      • Rouen, Франция
        • CHU Rouen
        • Контакт:
          • Frederic DI FIORE, MD
        • Главный следователь:
          • Frederic DI FIORE, MD
      • Strasbourg, Франция
        • Centre Paul Strauss
        • Контакт:
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
        • Главный следователь:
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
      • Villejuif, Франция
        • Institut Gustave Roussy
        • Главный следователь:
          • Julien HADOUX, MD
        • Контакт:
          • Julien HADOUX, MD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет,
  • Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (НЭК) [или смешанная опухоль с компонентом НЭК >30%, пациент подходит] с ki 67 >20% из желудочно-кишечного тракта (от пищевода до анального канала) или билиопанкреатического происхождения или рак неизвестного первичного очага, местно-распространенный и/или метастатический,
  • Централизованный пересмотр диагноза консультантом-патологом, специализирующимся на НЭО (сеть TENPATH),
  • Рекомендация химиотерапии второй линии после прогрессирования (документированного по критериям RECIST v.1.1) и после химиотерапии первой линии цисплатином (или карбоплатином) + этопозидом или в случае прогрессирования в течение 6 месяцев после прекращения этого лечения первой линии,
  • Пациент с по крайней мере одним измеримым целевым очагом по критериям RECIST v.1.1 в области, не подвергавшейся ранее облучению,
  • Общее состояние ≤1 (ECOG-PS),
  • Пациентка детородного возраста, согласная использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения и до 6 месяцев после прекращения химиотерапии и 4 месяцев после последней дозы домваналимаба и зимберелимаба. Сексуально активные мужчины должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после прекращения химиотерапии и 4 месяцев после последней дозы домваналимаба и зимберелимаба,
  • Пациент, подписавший форму информированного согласия.
  • Пациент, застрахованный по французской национальной системе социального обеспечения

Критерии исключения:

  • Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль независимо от степени,
  • Химиотерапия первой линии, отличная от цисплатина (или карбоплатина) и этопозида,
  • Предшествующая иммунотерапия,
  • Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением локально излечимых раков, которые были, по-видимому, излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ шейки матки, молочной железы или рак простаты,
  • Беременная или кормящая женщина,
  • Отсутствие эффективной контрацепции (для мужчин или женщин репродуктивного возраста),
  • Любые медицинские, географические, социальные и психологические условия или юридическая ситуация, которые не позволят пациенту завершить исследование или подписать форму информированного согласия,
  • Пациент с бессимптомными метастазами в головной мозг или с ранее леченными метастазами в головной мозг, связанными с исследуемыми препаратами
  • Любое из следующих неконтролируемых прогрессирующих заболеваний в течение 6 месяцев до рандомизации: печеночная недостаточность, почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, застойная сердечная недостаточность (NYHA III-IV), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, значительная аритмия,
  • Частичный и полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD): уровень урацила ≥16 нг/мл,
  • Известный синдром Жильбера,
  • Уровень общего билирубина >1.5 x верхней границы нормы (ВГН); АСТ и/или АЛТ >5 x ВГН; ПТ <50% (за исключением пациентов, получающих лечение антагонистами витамина К или прямыми пероральными антикоагулянтами с МНО <3),
  • Нейтрофилы <1.5x10⁹/л, тромбоциты <100x10⁹/л, гемоглобин <9 г/дл,
  • Хроническая неконтролируемая диарея, неразрешенная кишечная непроходимость или субнепроходимость,
  • Анамнез анафилактической реакции или известная непереносимость атропина (сульфата) или лоперамида или противорвотных средств, вводимых в сочетании с Folfiri,
  • Любое лечение сопутствующими противосудорожными средствами, индукторами CYP3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин); пациенты, получающие эти препараты, должны были прекратить их прием как минимум за 7 дней до включения в исследование,
  • Хроническое заболевание, требующее постоянного применения супрафизиологических доз системных кортикостероидов (>10 мг/день перорального преднизолона или эквивалента) или системных иммуносупрессивных препаратов. Иммуносупрессивные препараты, включая хронические системные кортикостероиды в супрафизиологических дозах, должны были быть отменены за 14 дней до первой дозы (за исключением участников, которым требуется заместительная гормональная терапия, например, гидрокортизон).
  • Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т.е. с применением модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т.д.) не считается формой системного лечения.
  • Анамнез (неинфекционной) пневмонии, потребовавшей применения стероидов, или текущая пневмония.
  • Анамнез тяжелой реакции гиперчувствительности на любую терапию моноклональными антителами (мАТ).
  • Живые аттенуированные вакцины в течение 28 дней до включения.
  • Любая сопутствующая противоопухолевая терапия, включая химиотерапию, лучевую терапию (за исключением паллиативной лучевой терапии), иммунотерапию, биологическую или гормональную терапию. Сопутствующее применение гормонов по причинам, не связанным с раком, разрешено.
  • Известная гиперчувствительность к любому исследуемому препарату (ИП) или любому вспомогательному веществу, содержащемуся в составах исследуемых вмешательств.
  • Известный иммунодефицит или инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с вирусной нагрузкой ВИЧ ≥200 копий/мл или количеством CD4+ T-клеток <350 клеток/мкл, или прием препаратов, которые могут влиять на метаболизм исследуемых препаратов.
  • Известный острый гепатит B, известная хроническая инфекция гепатита B с активным нелеченным заболеванием или известная активная инфекция гепатита C. У участников с анамнезом HBV или HCV участники с обнаруживаемой вирусной нагрузкой будут исключены.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Экспериментальная группа (ЭГ) 61 пациент, проспективно включённый для получения экспериментального лечения в
FOLFIRI каждые 14 дней + Зимберилимаб внутривенно каждые 28 дней + Домваналимаб внутривенно каждые 28 дней
Лекарство: FOLFIRI + Зимберелимаб + Домваналимаб
FOLFIRI каждые 14 дней + Зимберелимаб в/в каждые 28 дней + Домваналимаб в/в каждые 28 дней
Активный компаратор: Гибридный синтетический контрольный элемент (HSCA) объединяет исторические данные от 45 пациентов в исследовании BEVANEC
В этой группе 45 пациентов из исследования BEVANEC и 16 пациентов в этой группе будут проспективно включены и будут получать FOLFIRI каждые 14 дней внутривенно каждые 28 дней
Лекарство: FOLFIRI (стандарт лечения)
FOLFIRI каждые 14 дней внутривенно каждые 28 дней

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая выживаемость (%) между FOLFIRI и FOLFIRI+Зимберилимаб+Домваналимаб
Временное ограничение: 6 месяцев после начала лечения 12 месяцев после начала лечения
Продолжительность времени с момента рандомизации, в течение которого пациенты, включенные в исследование, остаются в живых. Анализ в модифицированной популяции по намерению лечить
6 месяцев после начала лечения 12 месяцев после начала лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безрецидивная выживаемость (PFS)
Временное ограничение: С даты рандомизации до даты первого документально подтвержденного прогрессирования или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше, оценка проводилась в течение до 24 месяцев
Время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти по любой причине. Пациенты, оставшиеся в живых и без прогрессирования на момент последнего наблюдения, будут считаться цензурированными.
С даты рандомизации до даты первого документально подтвержденного прогрессирования или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше, оценка проводилась в течение до 24 месяцев
Общий показатель ответа (ОРР)
Временное ограничение: С даты рандомизации до даты первого зафиксированного прогрессирования или даты смерти по любой причине, что наступило раньше, оценка проводилась в течение 24 месяцев
локальная радиологическая оценка с использованием RECIST 1.1
С даты рандомизации до даты первого зафиксированного прогрессирования или даты смерти по любой причине, что наступило раньше, оценка проводилась в течение 24 месяцев
Продолжительность ответа (DoR)
Временное ограничение: С даты рандомизации до даты первого документально подтвержденного прогрессирования или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше, оценка проводилась до 24 месяцев
Время от достижения ответа (полного или частичного) до прогрессирования или смерти, оцененное у пациентов, достигших ответа и подлежащих оценке по критериям RECIST 1.1
С даты рандомизации до даты первого документально подтвержденного прогрессирования или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше, оценка проводилась до 24 месяцев
Частота контроля заболевания
Временное ограничение: С даты рандомизации до даты первого документированного прогрессирования или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило первым, оценивалось до 24 месяцев
Определяется как доля пациентов, оцениваемых по критериям RECIST 1.1, с объективным ответом или стабильным заболеванием.
С даты рандомизации до даты первого документированного прогрессирования или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило первым, оценивалось до 24 месяцев
Оценка токсичности
Временное ограничение: На 1-й день каждого цикла (каждый цикл длится 4 недели)
оценка по NCI CTCAsE v5.0
На 1-й день каждого цикла (каждый цикл длится 4 недели)
Оценка токсичности
Временное ограничение: на 15-й день каждого цикла (каждый цикл длится 4 недели)
оценено по NCI CTCAsE v5.0
на 15-й день каждого цикла (каждый цикл длится 4 недели)
Опросник качества жизни QLQ-C30
Временное ограничение: в день 1 Цикла 2 (1 цикл составляет 4 недели)
Опросник QLQ-C30
в день 1 Цикла 2 (1 цикл составляет 4 недели)
Опросник Качество жизни EQ 5D-5L
Временное ограничение: в день 1 цикла 2 (1 цикл составляет 4 недели)
Опросник EQ-5D-5L
в день 1 цикла 2 (1 цикл составляет 4 недели)
Вопросник Качество жизни
Временное ограничение: Каждые 8 недель до завершения исследования, в среднем 2 года
Опросник QLQ-C30
Каждые 8 недель до завершения исследования, в среднем 2 года
Опросник Качество жизни
Временное ограничение: Каждые 8 недель до завершения исследования, в среднем 2 года
Опросник EQ-5D-5L
Каждые 8 недель до завершения исследования, в среднем 2 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Hospices Civils de Lyon

Соавторы

Federation Francophone de Cancerologie Digestive

Следователи

  • Главный следователь: Thomas WALTER, MD, Hospices Civils de Lyon

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 апреля 2026 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 апреля 2029 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 апреля 2030 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

8 декабря 2025 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

7 января 2026 г.

Первый опубликованный (Действительный)

13 января 2026 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

13 января 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

7 января 2026 г.

Последняя проверка

1 января 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 69HCL24_0759
  • 2024-519922-19-00 (Ктис)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться