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Ensayo de FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab frente a FOLFIRI con un brazo de control sintético híbrido en el tratamiento de segunda línea del carcinoma neuroendocrino de origen gastroenteropancreático o desconocido (REWENEC 01) (REWENEC 01)

7 de enero de 2026 actualizado por: Hospices Civils de Lyon

PRODIGE 113 (FFCD 2314) - ESTUDIO REWENEC 01 Ensayo Aleatorizado de FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab frente a FOLFIRI con un Brazo de Control Sintético Híbrido en el Tratamiento de Segunda Línea del Carcinoma Neuroendocrino de Origen Gastro-enteropancreático o Desconocido. Estudio Comparativo Aleatorizado de Fase II - Multicéntrico

Antecedentes Los carcinomas neuroendocrinos (CNE) de origen gastro-entero-pancreático (GEP) o desconocido (UK) son enfermedades raras y muy agresivas. El tratamiento de primera línea (L1) recomendado es la terapia combinada de platino-etopósido, que tiene una supervivencia libre de progresión (SLP) de solo 4 a 9 meses y una mediana de supervivencia global (SG) de aproximadamente 12 meses. Todos los pacientes experimentan recaída, a menudo rápidamente después de esta primera línea de quimioterapia. Las quimioterapias estándar de segunda línea (L2) recomendadas por ESMO, ENETS y NCCN, FOLFIRI y FOLFOX, tienen una eficacia modesta con una SLP de 3 meses y una mediana de SG de 6 meses. El estudio BEVANEC (PHRCK 2014, NCT02820857) no reportó beneficio de FOLFIRI + bevacizumab en comparación con FOLFIRI en un estudio de fase II aleatorizado que reclutó a 150 pacientes en 26 centros durante un período de 5 años en Francia.

Hasta la fecha, los datos de eficacia más prometedores para este cáncer altamente agresivo provienen de ensayos clínicos de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) dirigidos al punto de control PD-1/PD-L1. Por ejemplo, en Francia, el ensayo de fase II no comparativo NIPINEC (NCT03591731) aleatorizó a pacientes para recibir nivolumab +/- ipilimumab en L2/3 y logró su criterio de evaluación primario (ORR-8 semanas>10%). Otros ensayos en Europa y en todo el mundo también han reportado datos de eficacia en el contexto de estudios de un solo brazo.

Preguntas Científicas y Necesidades No Cubiertas:

  1. Se necesitan nuevas opciones/perspectivas terapéuticas para pacientes con CNE GEP/UK dada la supervivencia global limitada.
  2. Aproximadamente el 50% de los pacientes experimentaron progresión temprana bajo inmunoterapia en el ensayo NIPINEC y otros ensayos, lo que puede explicarse por la ausencia de quimioterapia combinada con inmunoterapia y/o la existencia de mecanismos de resistencia.
  3. En la indicación de CNE GEP/UK, el diseño de estos ensayos de inmunoterapia ha sido de estudios no comparativos de un solo brazo porque la realización de ensayos comparativos aleatorizados se considera muy difícil para estos cánceres muy raros (incidencia <5/millón).

Fundamento del Ensayo REWENEC-01 El estudio DURIGAST PRODIGE 59, realizado por la FFCD, demostró la viabilidad y seguridad de la combinación FOLFIRI + doble inhibidor de punto de control inmunitario (anti-PD-1 y anti-CTLA4), así como para la combinación Folfox-Domvanalimab-Zimberelimab (anti-PD-1 y anti-TIGIT). En un estudio traslacional del fenotipo inmunitario en pacientes con CNE tratados con el anti-PD1 pembrolizumab, se observó un aumento en la expresión de TIGIT después del tratamiento con pembrolizumab y una mayor expresión de TIGIT en las células T en la sangre de pacientes con alta expresión de Ki67 en sus tumores. Estos datos sugieren que TIGIT es un objetivo terapéutico complementario potencial a la inhibición del punto de control PD-1/PD-L1 en CNE GEP/UK. Domvanalimab se ha desarrollado como un anticuerpo monoclonal anti-TIGIT y zimberelimab como un anti-PD-1.

Diseño y objetivo primario del Ensayo REWNEC-01 El ensayo REWENEC-01 es un ensayo comparativo de fase II que aleatorizará a pacientes con CNE GEP/UK entre un brazo experimental FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab y un brazo control FOLFIRI en L2. El brazo FOLFIRI será un brazo control sintético "híbrido" compuesto por pacientes de datos históricos/externos del brazo FOLFIRI de BEVANEC y los estudios retrospectivos franceses RBNEC y CEPD, mezclados con pacientes reclutados prospectivamente durante el ensayo y aleatorizados al brazo control. La proporción de aleatorización para los pacientes incluidos prospectivamente durante el ensayo será de 4:1 (4 pacientes asignados a FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab por 1 paciente asignado a FOLFIRI). El algoritmo de aleatorización tendrá en cuenta a los pacientes "externos" asignados progresivamente al brazo control para obtener una proporción de 1:1 entre los brazos del ensayo, con distribuciones equilibradas de los factores de estratificación entre los dos brazos.

Con 77 pacientes por incluir, esta estrategia proporcionará un poder estadístico equivalente al de un ensayo que incluya a 122 pacientes, suficiente para demostrar una ventaja en la tasa de supervivencia global a los 12 meses del 32% al 50%.

Las hipótesis relacionadas con los criterios de eficacia se formulan a priori, como recomienda el documento de orientación de la FDA sobre ensayos con brazos control sintéticos/externos. La prueba de concepto se ha reportado en ESMO 2023. El criterio de juicio primario será la tasa de supervivencia global a los 12 meses porque es un criterio sólido y significativo para traducir el beneficio clínico de la combinación Quimioterapia + Zimberelimab + Domvanalimab. El diseño con un brazo control sintético híbrido permite considerar un estudio comparativo aleatorizado en un cáncer tan raro como el carcinoma neuroendocrino.

Descripción general del estudio

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

122

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

      • Amiens, Francia
        • CHU Amiens Picardie
        • Contacto:
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
        • Investigador principal:
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
      • Bobigny, Francia
        • CHU Avicenne APHP
        • Contacto:
          • Florence MARY, MD
        • Investigador principal:
          • Florence MARY, MD
      • Caen, Francia
        • CHU Caen Normandie
        • Contacto:
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
        • Investigador principal:
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
      • Clichy, Francia
        • Hôpital Beaujon
        • Contacto:
          • Olivia HENTIC, MD
        • Investigador principal:
          • Olivia HENTIC, MD
      • Créteil, Francia
        • Hôpital Henri Mondor
        • Contacto:
          • Charlotte FENIOUX, MD
        • Investigador principal:
          • Charlotte FENIOUX, MD
      • Dijon, Francia
        • CHU Dijon
        • Investigador principal:
          • Côme LEPAGE, MD
        • Contacto:
          • Côme LEPAGE, MD
      • Grenoble, Francia
        • CHU de GRENOBLE
        • Contacto:
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
        • Investigador principal:
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
      • Lille, Francia
        • Centre Oscar Lambret
        • Contacto:
          • Elisabeth GAYE, MD
        • Investigador principal:
          • Elisabeth GAYE, MD
      • Lyon, Francia
        • Service d'Oncologie Médicale - Hôpital Edouard Herriot - Hospices Civils de Lyon
        • Contacto:
          • Thomas WALTER, MD
        • Investigador principal:
          • Thomas WALTER, MD
      • Marseille, Francia
        • Institut Paoli Calmettes
        • Contacto:
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
        • Investigador principal:
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
      • Marseille, Francia
        • CHU Timone
        • Contacto:
          • Laétitia DAHAN, MD
        • Investigador principal:
          • Laétitia DAHAN, MD
      • Montpellier, Francia
        • CHU Montpellier - Hôpital Saint Eloi
        • Contacto:
          • Eric ASSENAT, MD
        • Investigador principal:
          • Eric ASSENAT, MD
      • Paris, Francia
        • HEGP
        • Contacto:
          • Celine LEPERE, MD
        • Investigador principal:
          • Celine LEPERE, MD
      • Paris, Francia
        • Hôpital Saint Louis APHP
        • Contacto:
          • Nelson LOURENCO, MD
        • Investigador principal:
          • Nelson LOURENCO, MD
      • Paris, Francia
        • Hôpital Saint Antoine APHP
        • Investigador principal:
          • Pauline AFCHAIN, MD
        • Contacto:
          • Pauline AFCHAIN, MD
      • Pessac, Francia
        • CHU de Bordeaux - Hopital Haut-Leveque
        • Contacto:
          • Eric TERREBONNE, MD
        • Investigador principal:
          • Eric TERREBONNE, MD
      • Poitiers, Francia
        • CHU de Poitiers
        • Contacto:
          • Nicolas ISAMBERT, MD
        • Investigador principal:
          • Nicolas ISAMBERT, MD
      • Reims, Francia
        • Hôpital Robert Debré, chu de Reims
        • Contacto:
          • Marine PERRIER, MD
        • Investigador principal:
          • Marine PERRIER, MD
      • Rouen, Francia
        • CHU Rouen
        • Contacto:
          • Frederic DI FIORE, MD
        • Investigador principal:
          • Frederic DI FIORE, MD
      • Strasbourg, Francia
        • Centre Paul Strauss
        • Contacto:
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
        • Investigador principal:
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
      • Villejuif, Francia
        • Institut Gustave Roussy
        • Investigador principal:
          • Julien HADOUX, MD
        • Contacto:
          • Julien HADOUX, MD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Hombre o mujer de edad ≥ 18 años,
  • Carcinoma neuroendocrino poco diferenciado (NEC) [o tumor mixto con componente NEC > 30%, el paciente es elegible] con ki 67 > 20% de un tracto gastrointestinal (desde el esófago hasta el canal anal) o primario biliopancreático o cáncer primario desconocido, localmente avanzado y/o metastásico,
  • Revisión centralizada del diagnóstico por un patólogo consultor especializado en NET (red TENPATH),
  • Recomendación de una quimioterapia de segunda línea después de progresión (documentada usando los criterios RECIST v.1.1) y después de un tratamiento de primera línea con quimioterapia de cisplatino (o carboplatino) + etopósido o en caso de progresión en los 6 meses siguientes a la interrupción de este tratamiento de primera línea,
  • Paciente que presenta al menos una lesión diana medible según los criterios RECIST v.1.1, en un área no previamente irradiada,
  • Estado general ≤ 1 (ECOG-PS),
  • Paciente en edad fértil que acepta usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la interrupción de la quimioterapia y 4 meses después de la última dosis de domvanalimab y zimberelimab. Los hombres sexualmente activos deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la interrupción de la quimioterapia y 4 meses después de la última dosis de domvanalimab y zimberelimab,
  • Paciente que ha firmado el formulario de consentimiento informado.
  • Paciente afiliado al sistema de seguridad social francés nacional

Criterios de exclusión:

  • Tumor neuroendocrino bien diferenciado, cualquiera que sea el grado,
  • Quimioterapia de primera línea distinta de cisplatino (o carboplatino) y etopósido,
  • Inmunoterapia previa,
  • Malignidad previa activa en los 2 años anteriores, excepto cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer superficial de vejiga o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o cáncer de próstata,
  • Mujer embarazada o en período de lactancia,
  • Falta de anticoncepción eficaz (para hombres o mujeres en edad reproductiva),
  • Todas las condiciones médicas, geográficas, sociales y psicológicas o una situación legal que no permita al paciente finalizar el estudio o firmar un consentimiento informado,
  • Paciente con metástasis cerebral asintomática o con metástasis cerebral previamente tratada relacionada con los fármacos del estudio
  • Cualquiera de las siguientes enfermedades progresivas no controladas en los 6 meses anteriores a la aleatorización: insuficiencia hepática, insuficiencia renal, dificultad respiratoria, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA III-IV), angina inestable, infarto de miocardio, arritmia significativa,
  • Deficiencia parcial y completa de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD): nivel de uracilo ≥ 16 ng/ml,
  • Síndrome de Gilbert conocido,
  • Nivel de bilirrubina total >1.5 x el límite superior normal (ULN); ASAT y/o ALAT > 5 x ULN; TP < 50 % (Excepto para pacientes tratados con antagonistas de vitamina K o anticoagulantes orales directos con INR <3),
  • Neutrófilos <1.5x109/l, plaquetas <100x109/l, hemoglobina < 9 g/dl,
  • Diarrea crónica no controlada, obstrucción o subobstrucción intestinal no resuelta,
  • Antecedentes de reacción anafiláctica o intolerancia conocida a atropina (sulfato) o a loperamida o a antieméticos administrados en asociación con Folfiri,
  • Cualquier tratamiento con agentes anticonvulsivos concomitantes, inductores de CYP3A4 (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina); los pacientes con estos tratamientos deben haberlos suspendido, al menos 7 días antes de la inclusión en el estudio,
  • Condición médica crónica que requiera el uso continuo de dosis suprafisiológicas de corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona oral o equivalente) o medicamentos inmunosupresores sistémicos. Los medicamentos inmunosupresores, incluidos los corticosteroides sistémicos crónicos en dosis suprafisiológicas, deben haberse suspendido 14 días antes de la primera dosis (excepto para participantes que requieran terapia de reemplazo hormonal como hidrocortisona).
  • Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
  • Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, o neumonitis actual.
  • Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier terapia con anticuerpos monoclonales (mAb).
  • Vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días previos al enrolamiento.
  • Cualquier terapia anticancerosa concurrente, incluyendo quimioterapia, radioterapia (excepto radioterapia paliativa), inmunoterapia, tratamiento biológico u hormonal. El uso concurrente de hormonas para condiciones no relacionadas con el cáncer está permitido.
  • Hipersensibilidad conocida a cualquier producto de investigación (IP), o cualquier excipiente contenido en las formulaciones de las intervenciones del estudio.
  • Inmunodeficiencia conocida o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con carga viral de VIH ≥200 copias/mL o recuento de células T CD4+ <350 células/μL, o tomando medicamentos que puedan interferir con el metabolismo de los fármacos del estudio.
  • Hepatitis B aguda conocida, infección crónica por hepatitis B con enfermedad activa no tratada, o infección activa por hepatitis C conocida. En participantes con antecedentes de VHB o VHC, se excluirán los participantes con cargas virales detectables.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Brazo experimental (EA) 61 pacientes inscritos prospectivamente para recibir el tratamiento experimental en el
FOLFIRI cada 14 días + Zimberelimab IV cada 28 días + Domvanalimab UV cada 28 días
FOLFIRI cada 14 días + Zimberelimab IV cada 28 días + Domvanalimab IV cada 28 días
Comparador activo: El Brazo de Control Sintético Híbrido (HSCA) combina datos históricos de 45 pacientes del ensayo BEVANEC
45 pacientes en este grupo del ensayo BEVANEC y 16 pacientes en este grupo serán inscritos prospectivamente y recibirán FOLFIRI cada 14 días IV cada 28 días
FOLFIRI cada 14 días IV cada 28 días

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia general (%) entre FOLFIRI y FOLFIRI+Zimberelimab+Domvanalimab
Periodo de tiempo: 6 meses después del inicio del tratamiento 12 meses después del inicio del tratamiento
Tiempo transcurrido desde la aleatorización que los pacientes incluidos en el estudio siguen vivos. Analizado en intención de tratar modificada
6 meses después del inicio del tratamiento 12 meses después del inicio del tratamiento

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 24 meses
Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte, cualquiera que sea la causa. Los pacientes vivos y sin progresión en el último seguimiento se considerarán censurados
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 24 meses
Tasa de respuesta global (TRG)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero, evaluado hasta 24 meses
evaluación radiológica local utilizando RECIST 1.1
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero, evaluado hasta 24 meses
Duración de la respuesta (DoR)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 24 meses
Tiempo desde la respuesta (completa o parcial) hasta la progresión o muerte, estimado en pacientes que alcanzaron una respuesta y son evaluables según RECIST 1.1
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 24 meses
Tasa de control de la enfermedad
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 24 meses
Definida como la proporción de pacientes evaluables según RECIST 1.1 en respuesta objetiva o con enfermedad estable.
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 24 meses
Evaluación de toxicidad
Periodo de tiempo: En el día 1 de cada ciclo (cada ciclo es de 4 semanas)
evaluado mediante NCI CTCAE v5.0
En el día 1 de cada ciclo (cada ciclo es de 4 semanas)
Evaluación de toxicidad
Periodo de tiempo: en el Día 15 de cada ciclo (cada ciclo es de 4 semanas)
evaluado por NCI CTCAE v5.0
en el Día 15 de cada ciclo (cada ciclo es de 4 semanas)
Cuestionario Calidad de vida QLQ-C30
Periodo de tiempo: en el día 1 del Ciclo 2 (1 ciclo son 4 semanas)
Cuestionario QLQ-C30
en el día 1 del Ciclo 2 (1 ciclo son 4 semanas)
Cuestionario de calidad de vida EQ 5D-5L
Periodo de tiempo: en el día 1 del Ciclo 2 (1 ciclo es 4 semanas)
Cuestionario EQ-5D-5L
en el día 1 del Ciclo 2 (1 ciclo es 4 semanas)
Cuestionario Calidad de vida
Periodo de tiempo: Cada 8 semanas hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años
Cuestionario QLQ-C30
Cada 8 semanas hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años
Cuestionario Calidad de vida
Periodo de tiempo: Cada 8 semanas hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años
Cuestionario EQ-5D-5L
Cada 8 semanas hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Investigador principal: Thomas WALTER, MD, Hospices Civils de Lyon

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Estimado)

1 de abril de 2026

Finalización primaria (Estimado)

1 de abril de 2029

Finalización del estudio (Estimado)

1 de abril de 2030

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

8 de diciembre de 2025

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de enero de 2026

Publicado por primera vez (Actual)

13 de enero de 2026

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

13 de enero de 2026

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de enero de 2026

Última verificación

1 de enero de 2026

Más información

Términos relacionados con este estudio

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab

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