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Essai de FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab vs FOLFIRI avec un bras de contrôle synthétique hybride dans le traitement de deuxième ligne du carcinome neuroendocrine d'origine gastro-entéro-pancréatique ou inconnue (REWENEC 01) (REWENEC 01)

7 janvier 2026 mis à jour par: Hospices Civils de Lyon

PRODIGE 113 (FFCD 2314) - ÉTUDE REWENEC 01 Essai randomisé de FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab versus FOLFIRI avec un bras de contrôle synthétique hybride dans le traitement de deuxième ligne du carcinome neuroendocrine d'origine gastro-entéro-pancréatique ou inconnue. Étude comparative randomisée de phase II - Multicentrique

Contexte Les carcinomes neuroendocrines (CNE) d'origine gastro-entéro-pancréatique (GEP) ou inconnue (UK) sont des maladies rares et très agressives. Le traitement de première ligne (L1) recommandé est une association platine-étoposide, qui présente une survie sans progression (SSP) de seulement 4 à 9 mois et une survie globale (SG) médiane d'environ 12 mois. Tous les patients connaissent une rechute, souvent rapidement après cette première ligne de chimiothérapie. Les chimiothérapies de deuxième ligne (L2) standard recommandées par l'ESMO, l'ENETS et le NCCN, le FOLFIRI et le FOLFOX, ont une efficacité modeste avec une SSP de 3 mois et une SG médiane de 6 mois. L'étude BEVANEC (PHRCK 2014, NCT02820857) n'a rapporté aucun bénéfice du FOLFIRI + bevacizumab par rapport au FOLFIRI dans une étude randomisée de phase II qui a inclus 150 patients dans 26 centres sur une période de 5 ans en France.

À ce jour, les données d'efficacité les plus prometteuses pour ce cancer très agressif proviennent d'essais cliniques d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) ciblant le point de contrôle PD-1/PD-L1. Par exemple, en France, l'essai non comparatif de phase II NIPINEC (NCT03591731) a randomisé les patients pour recevoir du nivolumab +/- ipilimumab en L2/3 et a atteint son critère d'évaluation principal (ORR-8 semaines >10 %). D'autres essais en Europe et dans le monde ont également rapporté des données d'efficacité dans le cadre d'études en bras unique.

Questions scientifiques et besoins non satisfaits :

  1. De nouvelles options/perspectives thérapeutiques sont nécessaires pour les patients atteints de CNE GEP/UK étant donné la survie globale limitée.
  2. Environ 50 % des patients ont connu une progression précoce sous immunothérapie dans l'essai NIPINEC et d'autres essais, ce qui peut s'expliquer par l'absence de chimiothérapie combinée à l'immunothérapie et/ou par l'existence de mécanismes de résistance.
  3. Dans l'indication des CNE GEP/UK, la conception de ces essais d'immunothérapie a été celle d'études non comparatives en bras unique car la réalisation d'essais comparatifs randomisés est considérée comme très difficile pour ces cancers très rares (incidence <5/million).

Justification de l'essai REWENEC-01 L'étude DURIGAST PRODIGE 59, menée par la FFCD, a démontré la faisabilité et la sécurité de l'association FOLFIRI + double inhibiteur de point de contrôle immunitaire (anti-PD-1 et anti-CTLA4), ainsi que pour l'association Folfox-Domvanalimab-Zimberelimab (anti-PD-1 et anti-TIGIT). Dans une étude translationnelle du phénotype immunitaire chez des patients atteints de CNE traités par l'anti-PD1 pembrolizumab, une augmentation de l'expression de TIGIT a été observée après le traitement par pembrolizumab et une expression plus élevée de TIGIT sur les lymphocytes T dans le sang des patients présentant une expression élevée de Ki67 dans leurs tumeurs. Ces données suggèrent que TIGIT est une cible thérapeutique complémentaire potentielle à l'inhibition du point de contrôle PD-1/PD-L1 dans les CNE GEP/UK. Le domvanalimab a été développé comme anticorps monoclonal anti-TIGIT et le zimberelimab comme anti-PD-1.

Conception et objectif principal de l'essai REWNEC-01 L'essai REWENEC-01 est un essai comparatif de phase II qui randomisera les patients atteints de CNE GEP/UK entre un bras expérimental FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab et un bras témoin FOLFIRI en L2. Le bras FOLFIRI sera un bras témoin synthétique « hybride » composé de patients issus de données historiques/externes du bras FOLFIRI de BEVANEC et des études rétrospectives françaises RBNEC et CEPD, mélangés à des patients recrutés prospectivement pendant l'essai et randomisés dans le bras témoin. Le ratio de randomisation pour les patients inclus prospectivement pendant l'essai sera de 4:1 (4 patients assignés à FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab pour 1 patient assigné à FOLFIRI). L'algorithme de randomisation prendra en compte les patients « externes » assignés progressivement au bras témoin pour obtenir un ratio de 1:1 entre les bras de l'essai, avec des distributions équilibrées des facteurs de stratification entre les deux bras.

Avec 77 patients à inclure, cette stratégie fournira une puissance statistique équivalente à celle d'un essai incluant 122 patients, suffisante pour démontrer un avantage dans le taux de survie globale à 12 mois de 32 % à 50 %.

Les hypothèses liées aux critères d'efficacité sont formulées a priori, comme recommandé par le document d'orientation de la FDA sur les essais avec bras témoins synthétiques/externes. La preuve de concept a été rapportée à l'ESMO 2023. Le critère de jugement principal sera le taux de survie globale à 12 mois car il s'agit d'un critère fort et significatif pour traduire le bénéfice clinique de l'association Chimiothérapie + Zimberelimab + Domvanalimab. La conception avec un bras témoin synthétique hybride permet d'envisager une étude comparative randomisée dans un cancer aussi rare que le carcinome neuroendocrine.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

122

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • Amiens, France
        • CHU Amiens Picardie
        • Contact:
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
        • Chercheur principal:
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
      • Bobigny, France
        • CHU Avicenne APHP
        • Contact:
          • Florence MARY, MD
        • Chercheur principal:
          • Florence MARY, MD
      • Caen, France
        • CHU Caen Normandie
        • Contact:
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
        • Chercheur principal:
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
      • Clichy, France
        • Hôpital Beaujon
        • Contact:
          • Olivia HENTIC, MD
        • Chercheur principal:
          • Olivia HENTIC, MD
      • Créteil, France
        • Hôpital Henri Mondor
        • Contact:
          • Charlotte FENIOUX, MD
        • Chercheur principal:
          • Charlotte FENIOUX, MD
      • Dijon, France
        • CHU Dijon
        • Chercheur principal:
          • Côme LEPAGE, MD
        • Contact:
          • Côme LEPAGE, MD
      • Grenoble, France
        • CHU de Grenoble
        • Contact:
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
        • Chercheur principal:
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
      • Lille, France
        • Centre Oscar Lambret
        • Contact:
          • Elisabeth GAYE, MD
        • Chercheur principal:
          • Elisabeth GAYE, MD
      • Lyon, France
        • Service d'Oncologie Médicale - Hôpital Edouard Herriot - Hospices Civils de Lyon
        • Contact:
          • Thomas WALTER, MD
        • Chercheur principal:
          • Thomas WALTER, MD
      • Marseille, France
        • Institut Paoli Calmettes
        • Contact:
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
        • Chercheur principal:
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
      • Marseille, France
        • Chu Timone
        • Contact:
          • Laétitia DAHAN, MD
        • Chercheur principal:
          • Laetitia Dahan, MD
      • Montpellier, France
        • CHU Montpellier - Hôpital Saint Eloi
        • Contact:
          • Eric ASSENAT, MD
        • Chercheur principal:
          • Eric ASSENAT, MD
      • Paris, France
        • HEGP
        • Contact:
          • Celine LEPERE, MD
        • Chercheur principal:
          • Celine LEPERE, MD
      • Paris, France
        • Hopital Saint Louis APHP
        • Contact:
          • Nelson LOURENCO, MD
        • Chercheur principal:
          • Nelson LOURENCO, MD
      • Paris, France
        • Hôpital Saint Antoine APHP
        • Chercheur principal:
          • Pauline AFCHAIN, MD
        • Contact:
          • Pauline AFCHAIN, MD
      • Pessac, France
        • CHU de Bordeaux - Hopital Haut-Leveque
        • Contact:
          • Eric TERREBONNE, MD
        • Chercheur principal:
          • Eric TERREBONNE, MD
      • Poitiers, France
        • Chu de Poitiers
        • Contact:
          • Nicolas ISAMBERT, MD
        • Chercheur principal:
          • Nicolas Isambert, MD
      • Reims, France
        • Hôpital Robert Debré, chu de Reims
        • Contact:
          • Marine PERRIER, MD
        • Chercheur principal:
          • Marine PERRIER, MD
      • Rouen, France
        • CHU Rouen
        • Contact:
          • Frederic DI FIORE, MD
        • Chercheur principal:
          • Frederic DI FIORE, MD
      • Strasbourg, France
        • Centre Paul Strauss
        • Contact:
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
        • Chercheur principal:
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
      • Villejuif, France
        • Institut Gustave Roussy
        • Chercheur principal:
          • Julien HADOUX, MD
        • Contact:
          • Julien HADOUX, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion :

  • Homme ou femme âgé(e) de ≥ 18 ans,
  • Carcinome neuroendocrine peu différencié (NEC) [ou tumeur mixte avec une composante NEC > 30 %, le patient est éligible] avec un Ki 67 > 20 % d'origine gastro-intestinale (de l'œsophage au canal anal) ou bilio-pancréatique ou d'un cancer primitif inconnu, localement avancé et/ou métastatique,
  • Revue centralisée du diagnostic par un pathologiste conseil spécialisé dans les TNE (réseau TENPATH),
  • Recommandation d'une chimiothérapie de deuxième ligne après progression (documentée selon les critères RECIST v.1.1) et après un premier traitement de chimiothérapie par cisplatine (ou carboplatine) + étoposide ou en cas de progression dans les 6 mois suivant l'arrêt de ce premier traitement,
  • Patient présentant au moins une lésion cible mesurable selon les critères RECIST v.1.1, dans une zone non préalablement irradiée,
  • État général ≤ 1 (ECOG-PS),
  • Patient(e) en âge de procréer acceptant d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de la chimiothérapie et 4 mois après la dernière dose de domvanalimab et de zimberelimab. Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt de la chimiothérapie et 4 mois après la dernière dose de domvanalimab et de zimberelimab,
  • Patient ayant signé le formulaire de consentement éclairé.
  • Patient affilié au régime de sécurité sociale français

Critères d'exclusion :

  • Tumeur neuroendocrine bien différenciée quel que soit le grade,
  • Première ligne de chimiothérapie autre que cisplatine (ou carboplatine) et étoposide,
  • Immunothérapie antérieure,
  • Antécédent de malignité active dans les 2 années précédentes, à l'exception des cancers localement curables apparemment guéris, tels que le carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, le cancer superficiel de la vessie, ou le carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la prostate,
  • Femme enceinte ou allaitante,
  • Absence de contraception efficace (pour les hommes ou les femmes en âge de procréer),
  • Toute condition médicale, géographique, sociale et psychologique ou situation juridique qui ne permettra pas au patient de terminer l'étude ou de signer un consentement éclairé,
  • Patient présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou des métastases cérébrales préalablement traitées en rapport avec les médicaments de l'étude
  • L'une des maladies progressives non contrôlées suivantes dans les 6 mois avant la randomisation : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, détresse respiratoire, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV), angor instable, infarctus du myocarde, arythmie significative,
  • Déficit partiel et complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : taux d'uracile ≥ 16 ng/ml,
  • Syndrome de Gilbert connu,
  • Taux de bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; ASAT et/ou ALAT > 5 × LSN ; TP < 50 % (sauf pour les patients traités par antivitamines K ou anticoagulants oraux directs avec un INR < 3),
  • Neutrophiles < 1,5 × 10⁹/l, plaquettes < 100 × 10⁹/l, hémoglobine < 9 g/dl,
  • Diarrhée chronique non contrôlée, occlusion ou subocclusion intestinale non résolue,
  • Antécédent de réaction anaphylactique ou intolérance connue à l'atropine (sulfate) ou au lopéramide ou aux antiémétiques administrés en association avec le Folfiri,
  • Tout traitement concomitant par des agents anticonvulsivants, des inducteurs du CYP3A4 (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) ; les patients sous ces traitements doivent les avoir arrêtés au moins 7 jours avant l'inclusion dans l'étude,
  • Affection médicale chronique nécessitant l'utilisation continue de doses supra-physiologiques de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone orale ou équivalent) ou de médicaments immunosuppresseurs systémiques. Les médicaments immunosuppresseurs, y compris les corticostéroïdes systémiques chroniques à doses supra-physiologiques, doivent avoir été arrêtés 14 jours avant la première dose (sauf pour les participants nécessitant un traitement hormonal substitutif tel que l'hydrocortisone).
  • Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline, ou traitement substitutif par corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
  • Antécédent de pneumonie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes, ou pneumonie actuelle.
  • Antécédent de réaction d'hypersensibilité sévère à toute thérapie par anticorps monoclonal (AcM).
  • Vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inclusion.
  • Toute thérapie anticancéreuse concomitante, y compris chimiothérapie, radiothérapie (sauf radiothérapie palliative), immunothérapie, traitement biologique ou hormonal. L'utilisation concomitante d'hormones pour des conditions non liées au cancer est autorisée.
  • Hypersensibilité connue à tout produit d'investigation (PI), ou à tout excipient contenu dans les formulations des interventions de l'étude.
  • Immunodéficience connue ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec une charge virale du VIH ≥ 200 copies/mL ou un taux de lymphocytes T CD4+ < 350 cellules/μL, ou prise de médicaments susceptibles d'interférer avec le métabolisme des médicaments de l'étude.
  • Hépatite B aiguë connue, infection chronique par l'hépatite B avec maladie active non traitée, ou infection active par l'hépatite C connue. Chez les participants avec antécédent de VHB ou VHC, les participants avec des charges virales détectables seront exclus.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras expérimental (BE) 61 patients inscrits de manière prospective pour recevoir le traitement expérimental dans
FOLFIRI tous les 14 jours + Zimberelimab IV tous les 28 jours + Domvanalimab UV tous les 28 jours
Médicament: FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab
FOLFIRI tous les 14 jours + Zimberelimab IV tous les 28 jours + Domvanalimab IV tous les 28 jours
Comparateur actif: Le bras de contrôle synthétique hybride (HSCA) combine des données historiques de 45 patients dans l'essai BEVANEC a
45 patients dans ce groupe de l'essai BEVANEC et 16 patients dans ce groupe seront inclus de manière prospective et recevront du FOLFIRI toutes les 14 jours par voie intraveineuse tous les 28 jours
Médicament: FOLFIRI (standard de soins)
FOLFIRI toutes les 14 jours par voie intraveineuse tous les 28 jours

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie globale (%) entre FOLFIRI et FOLFIRI+Zimberelimab+Domvanalimab
Délai: 6 mois après le début du traitement 12 mois après le début du traitement
Durée à partir de la randomisation pendant laquelle les patients inclus dans l'étude sont toujours en vie. Analysé en intention de traiter modifiée
6 mois après le début du traitement 12 mois après le début du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS)
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première survenue, évaluée jusqu'à 24 mois
Temps entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause.
Les patients vivants et sans progression à la dernière visite de suivi seront considérés comme censurés
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première survenue, évaluée jusqu'à 24 mois
Taux de réponse global (TRG)
Délai: À partir de la date de randomisation jusqu'à la date de première progression documentée ou la date de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première survenue, évaluée sur une période allant jusqu'à 24 mois
évaluation radiologique locale selon les critères RECIST 1.1
À partir de la date de randomisation jusqu'à la date de première progression documentée ou la date de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première survenue, évaluée sur une période allant jusqu'à 24 mois
Durée de la réponse (DoR)
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de première progression documentée ou de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 24 mois
Temps entre la réponse (complète ou partielle) et la progression ou le décès, estimé chez les patients ayant atteint une réponse et évaluables selon les critères RECIST 1.1
De la date de randomisation jusqu'à la date de première progression documentée ou de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 24 mois
Taux de contrôle de la maladie
Délai: À partir de la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date de décès, quelle que soit la cause, selon la première survenue, évalué jusqu'à 24 mois
Définie comme la proportion de patients évaluables selon RECIST 1.1 en réponse objective ou avec une maladie stable.
À partir de la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date de décès, quelle que soit la cause, selon la première survenue, évalué jusqu'à 24 mois
Évaluation de la toxicité
Délai: Au jour 1 de chaque cycle (chaque cycle dure 4 semaines)
évalué par NCI CTCAsE v5.0
Au jour 1 de chaque cycle (chaque cycle dure 4 semaines)
Évaluation de la toxicité
Délai: au jour 15 de chaque cycle (chaque cycle dure 4 semaines)
évalué par NCI CTCAsE v5.0
au jour 15 de chaque cycle (chaque cycle dure 4 semaines)
Questionnaire Qualité de vie QLQ-C30
Délai: au jour 1 du Cycle 2 (1 cycle correspond à 4 semaines)
Questionnaire QLQ-C30
au jour 1 du Cycle 2 (1 cycle correspond à 4 semaines)
Questionnaire Qualité de vie EQ 5D-5L
Délai: au jour 1 du Cycle 2 (1 cycle correspond à 4 semaines)
Questionnaire EQ 5D-5L
au jour 1 du Cycle 2 (1 cycle correspond à 4 semaines)
Questionnaire Qualité de vie
Délai: Toutes les 8 semaines jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 2 ans
Questionnaire QLQ-C30
Toutes les 8 semaines jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 2 ans
Questionnaire Qualité de vie
Délai: Toutes les 8 semaines jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 2 ans
Questionnaire EQ-5D-5L
Toutes les 8 semaines jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 2 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hospices Civils de Lyon

Collaborateurs

Federation Francophone de Cancerologie Digestive

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Thomas WALTER, MD, Hospices Civils de Lyon

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

1 avril 2026

Achèvement primaire (Estimé)

1 avril 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 avril 2030

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 décembre 2025

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 janvier 2026

Première publication (Réel)

13 janvier 2026

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 janvier 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 janvier 2026

Dernière vérification

1 janvier 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 69HCL24_0759
  • 2024-519922-19-00 (Ctis)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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