Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab vs FOLFIRI s hybridní syntetickou kontrolní skupinou v druhé linii léčby neuroendokrinního karcinomu gastroenteropankreatického původu nebo neznámého původu (REWENEC 01) (REWENEC 01)

7. ledna 2026 aktualizováno: Hospices Civils de Lyon

PRODIGE 113 (FFCD 2314) - REWENEC 01 STUDIE Randomizovaná studie FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab vs FOLFIRI s hybridní syntetickou kontrolní skupinou ve druhé linii léčby neuroendokrinního karcinomu gastro-entero-pankreatického nebo neznámého původu. Fáze II komparativní randomizované studie - multicentrická

Neuroendokrinní karcinomy (NEC) gastro-entero-pankreatického (GEP) nebo neznámého (UK) původu jsou vzácné a vysoce agresivní onemocnění. Doporučená léčba první linie (L1) je kombinovaná terapie platinou a etoposidem, která má bezprogresivní přežití (PFS) pouze 4–9 měsíců a medián celkového přežití (OS) přibližně 12 měsíců. U všech pacientů dochází k relapsu, často rychle po této první linii chemoterapie. Standardní chemoterapie druhé linie (L2) doporučované ESMO, ENETS a NCCN, FOLFIRI a FOLFOX, mají skromnou účinnost s PFS 3 měsíců a mediánem OS 6 měsíců. Studie BEVANEC (PHRCK 2014, NCT02820857) neprokázala žádný přínos FOLFIRI + bevacizumabu ve srovnání s FOLFIRI v randomizované studii fáze II, která zařadila 150 pacientů ve 26 centrech po dobu 5 let ve Francii.

Dosud nejslibnější údaje o účinnosti u tohoto vysoce agresivního karcinomu pocházejí z klinických studií inhibitorů imunitních kontrolních bodů (ICIs) zaměřených na kontrolní bod PD-1/PD-L1. Například ve Francii randomizovaná nekomparativní studie fáze II NIPINEC (NCT03591731) zařazovala pacienty k léčbě nivolumabem +/- ipilimumabem v L2/3 a dosáhla svého primárního hodnotícího kritéria (ORR-8 týdnů>10 %). Další studie v Evropě a celosvětově také uvádějí údaje o účinnosti v kontextu studií s jedním ramenem.

Vědecké otázky a nenaplněné potřeby:

  1. Nové terapeutické možnosti/perspektivy jsou nezbytné pro pacienty s GEP/UK NEC vzhledem k omezenému celkovému přežití.
  2. Přibližně 50 % pacientů zaznamenalo časnou progresi při imunoterapii ve studii NIPINEC a dalších studiích, což může být vysvětleno absencí chemoterapie kombinované s imunoterapií a/nebo existencí mechanismů rezistence.
  3. U indikace GEP/UK NEC byl design těchto imunoterapeutických studií nekomparativní s jedním ramenem, protože realizace randomizovaných komparativních studií je považována za velmi obtížnou u těchto velmi vzácných karcinomů (incidence <5/milion).

Zdůvodnění studie REWENEC-01 Studie DURIGAST PRODIGE 59, provedená FFCD, prokázala proveditelnost a bezpečnost kombinace FOLFIRI + dvojitého inhibitoru imunitního kontrolního bodu (anti-PD-1 a anti-CTLA4), stejně jako pro kombinaci Folfox-Domvanalimab-Zimberelimab (anti-PD-1 a anti-TIGIT). V translační studii imunitního fenotypu u pacientů s NEC léčených anti-PD1 pembrolizumabem bylo po léčbě pembrolizumabem pozorováno zvýšení exprese TIGIT a vyšší exprese TIGIT na T buňkách v krvi pacientů s vysokou expresí Ki67 v jejich nádorech. Tyto údaje naznačují, že TIGIT je potenciální doplňkový terapeutický cíl k inhibici kontrolního bodu PD-1/PD-L1 u GEP/UK NEC. Domvanalimab byl vyvinut jako monoklonální protilátka anti-TIGIT a zimberelimab jako anti-PD-1.

Design a primární cíl studie REWNEC-01 Studie REWENEC-01 je komparativní studie fáze II, která bude randomizovat pacienty s GEP/UK NEC mezi experimentální rameno FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab a kontrolní rameno FOLFIRI v L2. Rameno FOLFIRI bude "hybridní" syntetické kontrolní rameno složené z pacientů z historických/externích dat z ramene FOLFIRI studie BEVANEC a francouzských retrospektivních studií RBNEC a CEPD, smíchaných s pacienty zařazenými prospektivně během studie a randomizovanými do kontrolního ramene. Poměr randomizace pro pacienty zařazené prospektivně během studie bude 4:1 (4 pacienti přiřazeni k FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab na 1 pacienta přiřazeného k FOLFIRI). Randomizační algoritmus zohlední "externí" pacienty postupně přiřazené do kontrolního ramene, aby dosáhl poměru 1:1 mezi rameny studie, s vyváženým rozdělením stratifikačních faktorů mezi obě ramena.

Se 77 pacienty, kteří mají být zařazeni, tato strategie poskytne statistickou sílu ekvivalentní studii zahrnující 122 pacientů, dostatečnou k prokázání výhody v míře celkového přežití za 12 měsíců z 32 % na 50 %.

Hypotézy související s kritérii účinnosti jsou formulovány a priori, jak doporučuje dokument FDA pro pokyny ke studiím se syntetickými/externími kontrolními rameny. Důkaz konceptu byl prezentován na ESMO 2023. Primárním kritériem hodnocení bude míra celkového přežití za 12 měsíců, protože jde o silné a významné kritérium pro přenos klinického přínosu kombinace Chemoterapie + Zimberelimab + Domvanalimab. Design s hybridním syntetickým kontrolním ramenem umožňuje zvážit randomizovanou komparativní studii u karcinomu tak vzácného, jako je neuroendokrinní karcinom.

Přehled studie

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

122

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

      • Amiens, Francie
        • CHU Amiens Picardie
        • Kontakt:
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
      • Bobigny, Francie
        • CHU Avicenne APHP
        • Kontakt:
          • Florence MARY, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Florence MARY, MD
      • Caen, Francie
        • CHU Caen Normandie
        • Kontakt:
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
      • Clichy, Francie
        • Hôpital Beaujon
        • Kontakt:
          • Olivia HENTIC, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Olivia HENTIC, MD
      • Créteil, Francie
        • Hopital Henri Mondor
        • Kontakt:
          • Charlotte FENIOUX, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Charlotte FENIOUX, MD
      • Dijon, Francie
        • CHU Dijon
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Côme LEPAGE, MD
        • Kontakt:
          • Côme LEPAGE, MD
      • Grenoble, Francie
        • Chu de Grenoble
        • Kontakt:
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
      • Lille, Francie
        • Centre Oscar Lambret
        • Kontakt:
          • Elisabeth GAYE, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Elisabeth GAYE, MD
      • Lyon, Francie
        • Service d'Oncologie Médicale - Hôpital Edouard Herriot - Hospices Civils de Lyon
        • Kontakt:
          • Thomas WALTER, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Thomas WALTER, MD
      • Marseille, Francie
        • Institut Paoli Calmettes
        • Kontakt:
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
      • Marseille, Francie
        • CHU Timone
        • Kontakt:
          • Laétitia DAHAN, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Laétitia DAHAN, MD
      • Montpellier, Francie
        • CHU Montpellier - Hôpital Saint Eloi
        • Kontakt:
          • Eric ASSENAT, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Eric ASSENAT, MD
      • Paris, Francie
        • HEGP
        • Kontakt:
          • Celine LEPERE, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Celine LEPERE, MD
      • Paris, Francie
        • Hôpital Saint Louis APHP
        • Kontakt:
          • Nelson LOURENCO, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Nelson LOURENCO, MD
      • Paris, Francie
        • Hôpital Saint Antoine APHP
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Pauline AFCHAIN, MD
        • Kontakt:
          • Pauline AFCHAIN, MD
      • Pessac, Francie
        • Chu de Bordeaux - Hopital Haut-Leveque
        • Kontakt:
          • Eric TERREBONNE, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Eric TERREBONNE, MD
      • Poitiers, Francie
        • Chu de Poitiers
        • Kontakt:
          • Nicolas ISAMBERT, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Nicolas ISAMBERT, MD
      • Reims, Francie
        • Hôpital Robert Debré, chu de Reims
        • Kontakt:
          • Marine PERRIER, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Marine PERRIER, MD
      • Rouen, Francie
        • CHU Rouen
        • Kontakt:
          • Frederic DI FIORE, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Frederic DI FIORE, MD
      • Strasbourg, Francie
        • Centre Paul Strauss
        • Kontakt:
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
      • Villejuif, Francie
        • Institut Gustave Roussy
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Julien HADOUX, MD
        • Kontakt:
          • Julien HADOUX, MD

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let,
  • Špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom (NEC) [nebo smíšený nádor s NEC složkou > 30 %, pacient je způsobilý] s ki 67 > 20 % z primárního nádoru gastrointestinálního traktu (od jícnu po anální kanál) nebo biliopankreatického traktu nebo z neznámého primárního nádoru, lokálně pokročilý a/nebo metastazující,
  • Centralizované posouzení diagnózy konzultujícím patologem specializovaným na NET (síť TENPATH),
  • Doporučení chemoterapie druhé linie po progresi (dokumentované pomocí kritérií RECIST v.1.1) a po léčbě chemoterapií první linie cisplatinum (nebo karboplatina) + etoposid, nebo v případě progrese do 6 měsíců po ukončení této léčby první linie,
  • Pacient s alespoň jedním měřitelným cílovým ložiskem podle kritérií RECIST v.1.1, v oblasti, která nebyla dříve ozařována,
  • Celkový stav ≤ 1 (ECOG-PS),
  • Pacientka/pacient v reprodukčním věku, který/á souhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během léčby a až do 6 měsíců po ukončení chemoterapie a 4 měsíců po poslední dávce domvanalimabu a zimberelimabu. Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení chemoterapie a 4 měsíců po poslední dávce domvanalimabu a zimberelimabu,
  • Pacient, který podepsal informovaný souhlas,
  • Pacient pojištěný ve francouzském národním systému sociálního zabezpečení

Kritéria pro vyloučení:

  • Dobře diferencovaný neuroendokrinní nádor bez ohledu na stupeň,
  • Chemoterapie první linie jiná než cisplatinum (nebo karboplatina) a etoposid,
  • Předchozí imunoterapie,
  • Předchozí malignita aktivní v předchozích 2 letech, s výjimkou lokálně vyléčitelných nádorů, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku, prsu nebo prostaty,
  • Těhotná nebo kojící žena,
  • Nedostatek účinné antikoncepce (pro muže nebo ženy v reprodukčním věku),
  • Všechny zdravotní, geografické, sociální a psychologické podmínky nebo právní situace, které pacientovi neumožní dokončit studii nebo podepsat informovaný souhlas,
  • Pacient s asymptomatickými metastázami do mozku nebo s dříve léčenými metastázami do mozku souvisejícími se studijními léky,
  • Kterékoli z následujících nekontrolovaných progresivních onemocnění v 6 měsících před randomizací: selhání jater, renální insuficience, respirační tísně, městnavé srdeční selhání (NYHA III-IV), nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, významná arytmie,
  • Částečný a úplný deficit dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD): hladina uracilu ≥ 16 ng/ml,
  • Známý Gilbertův syndrom,
  • Celková hladina bilirubinu >1,5 × horní hranice normálu (ULN); ASAT a/nebo ALAT > 5 × ULN; TP < 50 % (s výjimkou pacientů léčených antagonisty vitaminu K nebo přímými perorálními antikoagulancii s INR <3),
  • Neutrofily <1,5×109/l, trombocyty <100×109/l, hemoglobin < 9 g/dl,
  • Chronický nekontrolovaný průjem, nevyřešená střevní obstrukce nebo subobstrukce,
  • Anamnéza anafylaktické reakce nebo známá intolerance k atropinu (síranu) nebo k loperamidu nebo k antiemetikům podávaným v kombinaci s Folfiri,
  • Veškerá léčba současnými antikonvulzivy, induktory CYP3A4 (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin); pacienti s touto léčbou by ji měli ukončit nejméně 7 dní před zařazením do studie,
  • Chronický zdravotní stav vyžadující trvalé užívání suprafyziologických dávek systémových kortikosteroidů (>10 mg/den perorálního prednizonu nebo ekvivalentu) nebo systémových imunosupresivních léků. Imunosupresivní léky, včetně chronických systémových kortikosteroidů v suprafyziologických dávkách, měly být vysazeny 14 dní před první dávkou (s výjimkou účastníků, kteří vyžadují hormonální substituční terapii, jako je hydrokortizon).
  • Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím modifikujících onemocnění léků, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
  • Anamnéza (neinfekční) pneumonie, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonie.
  • Anamnéza těžké hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku (mAb).
  • Živé oslabené vakcíny do 28 dnů před zařazením.
  • Jakákoli současná protinádorová terapie, včetně chemoterapie, radioterapie (s výjimkou paliativní radioterapie), imunoterapie, biologické nebo hormonální léčby. Současné užívání hormonů pro stavy nesouvisející s rakovinou je povoleno.
  • Známá přecitlivělost na jakýkoli zkoumaný přípravek (IP) nebo na jakoukoli pomocnou látku obsaženou ve formulacích studijních intervencí.
  • Známá imunodeficience nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) s virovou náloží HIV ≥200 kopií/ml nebo počtem CD4+ T-buněk <350 buněk/μL, nebo užívání léků, které mohou interferovat s metabolismem studijních léků.
  • Známá akutní hepatitida B, známá chronická infekce hepatitidou B s aktivním neléčeným onemocněním nebo známá aktivní infekce hepatitidou C. U účastníků s anamnézou HBV nebo HCV budou vyloučeni účastníci s detekovatelnou virovou náloží.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Experimentální rameno (EA) 61 pacientů bylo prospektivně zařazeno k přijetí experimentální léčby
FOLFIRI každých 14 dní + Zimberelimab IV každých 28 dní + Domvanalimab UV každých 28 dní
FOLFIRI každých 14 dní + Zimberelimab IV každých 28 dní + Domvanalimab IV každých 28 dní
Aktivní komparátor: Hybridní syntetická kontrolní skupina (HSCA) kombinuje historická data od 45 pacientů ze studie BEVANEC a
45 pacientů v této skupině z klinické studie BEVANEC a 16 pacientů v této skupině bude prospektivně zařazeno a bude dostávat FOLFIRI každých 14 dní IV každých 28 dní
FOLFIRI každých 14 dní IV každých 28 dní

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celkové přežití (%) mezi FOLFIRI a FOLFIRI+Zimberelimab+Domvanalimab
Časové okno: 6 měsíců po zahájení léčby 12 měsíců po zahájení léčby
Doba přežití od randomizace, po kterou jsou pacienti zařazení do studie stále naživu. Analyzováno pomocí modifikovaného záměru léčit
6 měsíců po zahájení léčby 12 měsíců po zahájení léčby

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Doba do progrese onemocnění (PFS)
Časové okno: Od data randomizace do data prvního zdokumentovaného progrese nebo data úmrtí z jakékoliv příčiny, podle toho, co nastalo dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
Čas od randomizace do progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Pacienti, kteří jsou na posledním sledování naživu a bez progrese onemocnění, budou považováni za cenzorované.
Od data randomizace do data prvního zdokumentovaného progrese nebo data úmrtí z jakékoliv příčiny, podle toho, co nastalo dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
Celková míra odpovědi (ORR)
Časové okno: Od data randomizace do data prvního zdokumentovaného progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
lokální radiologické hodnocení pomocí RECIST 1.1
Od data randomizace do data prvního zdokumentovaného progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
Doba trvání odpovědi (DoR)
Časové okno: Od data randomizace do data prvního zdokumentovaného progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
Čas od odpovědi (úplné nebo částečné) do progrese nebo úmrtí, odhadovaný u pacientů, kteří dosáhli odpovědi a jsou hodnotitelní podle RECIST 1.1
Od data randomizace do data prvního zdokumentovaného progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
Míra kontroly onemocnění
Časové okno: Od data randomizace do data prvního zdokumentovaného progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
Definováno jako podíl pacientů hodnotitelných podle RECIST 1.1 v objektivní odpovědi nebo se stabilním onemocněním.
Od data randomizace do data prvního zdokumentovaného progrese nebo data úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve, hodnoceno až do 24 měsíců
Hodnocení toxicity
Časové okno: První den každého cyklu (každý cyklus trvá 4 týdny)
hodnoceno pomocí NCI CTCAsE v5.0
První den každého cyklu (každý cyklus trvá 4 týdny)
Hodnocení toxicity
Časové okno: 15. den každého cyklu (každý cyklus trvá 4 týdny)
hodnoceno podle NCI CTCAE v5.0
15. den každého cyklu (každý cyklus trvá 4 týdny)
Dotazník kvality života QLQ-C30
Časové okno: v den 1 cyklu 2 (1 cyklus je 4 týdny)
Dotazník QLQ-C30
v den 1 cyklu 2 (1 cyklus je 4 týdny)
Dotazník kvality života EQ-5D-5L
Časové okno: v den 1 cyklu 2 (1 cyklus je 4 týdny)
Dotazník EQ 5D-5L
v den 1 cyklu 2 (1 cyklus je 4 týdny)
Dotazník kvality života
Časové okno: Každých 8 týdnů po dobu trvání studie, v průměru 2 roky
Dotazník QLQ-C30
Každých 8 týdnů po dobu trvání studie, v průměru 2 roky
Dotazník Kvalita života
Časové okno: Každých 8 týdnů po dobu trvání studie, v průměru 2 roky
Dotazník EQ-5D-5L
Každých 8 týdnů po dobu trvání studie, v průměru 2 roky

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Thomas WALTER, MD, Hospices Civils de Lyon

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

1. dubna 2026

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. dubna 2029

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. dubna 2030

Termíny zápisu do studia

První předloženo

8. prosince 2025

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

7. ledna 2026

První zveřejněno (Aktuální)

13. ledna 2026

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

13. ledna 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

7. ledna 2026

Naposledy ověřeno

1. ledna 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Karcinom, Neuroendokrinní

Klinické studie na FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab

Předplatit