Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Prövning av FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab kontra FOLFIRI med en hybrid syntetisk kontrollarm i andra linjens behandling av neuroendokrin karcinom av gastro-enteropankreatiskt eller okänt ursprung (REWENEC 01) (REWENEC 01)

7 januari 2026 uppdaterad av: Hospices Civils de Lyon

PRODIGE 113 (FFCD 2314) - REWENEC 01-STUDIEN Randomiserad prövning av FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab jämfört med FOLFIRI med en hybrid syntetisk kontrollarm vid andrabehandling av neuroendokrin karcinom i gastro-enteropankreatisk eller okänt ursprung. Fas II jämförande randomiserad studie - Multicentrisk

Bakgrund Neuroendokrina karcinom (NEC) av gastro-entero-pankreatiskt (GEP) eller okänt (UK) ursprung är sällsynta och mycket aggressiva sjukdomar. Den rekommenderade förstalinjebehandlingen (L1) är platina-etoposid kombinationsterapi, som har en progressionsfri överlevnad (PFS) på endast 4-9 månader och en median totalöverlevnad (OS) på cirka 12 månader. Alla patienter upplever återfall, ofta snabbt efter denna första linje av kemoterapi. De standard andra linjens (L2) kemoterapier som rekommenderas av ESMO, ENETS och NCCN, FOLFIRI och FOLFOX, har blygsam effektivitet med en PFS på 3 månader och en median OS på 6 månader. BEVANEC-studien (PHRCK 2014, NCT02820857) rapporterade ingen fördel med FOLFIRI + bevacizumab jämfört med FOLFIRI i en randomiserad fas II-studie som inkluderade 150 patienter på 26 centra under en period av 5 år i Frankrike.

Hittills kommer de mest lovande effektivitetsdata för denna mycket aggressiva cancer från kliniska prövningar av immuncheckpoint-hämmare (ICIs) som riktar sig mot PD-1/PD-L1-checkpointen. Till exempel, i Frankrike, randomiserade den icke-jämförande fas II NIPINEC-prövningen (NCT03591731) patienter att få nivolumab +/- ipilimumab i L2/3 och uppnådde sitt primära utvärderingskriterium (ORR-8 veckor>10%). Andra prövningar i Europa och världen har också rapporterat effektivitetsdata i samband med enarmsstudier.

Vetenskapliga frågor och otillgodosedda behov:

  1. Nya terapeutiska alternativ/perspektiv är nödvändiga för patienter med GEP/UK NEC med tanke på den begränsade totalöverlevnaden.
  2. Ungefär 50% av patienterna upplevde tidig progression under immunterapi i NIPINEC-prövningen och andra prövningar, vilket kan förklaras av frånvaron av kemoterapi kombinerad med immunterapi och/eller förekomsten av resistensmekanismer.
  3. I GEP/UK NEC-indikationen har utformningen av dessa immunoterapiprövningar varit icke-jämförande enarmsstudier eftersom genomförandet av randomiserade jämförande prövningar anses vara mycket svårt för dessa mycket sällsynta cancrar (incidens <5/miljon).

Motivering för REWENEC-01-prövningen DURIGAST PRODIGE 59-studien, genomförd av FFCD, demonstrerade genomförbarheten och säkerheten för FOLFIRI + dubbel immuncheckpoint-hämmare (anti-PD-1 och anti-CTLA4) kombination, liksom för kombinationen Folfox-Domvanalimab-Zimberelimab (anti-PD-1 och anti-TIGIT). I en translationell studie av immunfenotypen hos patienter med NEC behandlade med anti-PD1 pembrolizumab, observerades en ökning av TIGIT-uttryck efter pembrolizumab-behandling och högre TIGIT-uttryck på T-celler i blodet hos patienter med högt Ki67-uttryck i sina tumörer. Dessa data tyder på att TIGIT är ett potentiellt kompletterande terapeutiskt mål till PD-1/PD-L1-checkpunktshämning i GEP/UK NEC. Domvanalimab har utvecklats som en anti-TIGIT monoklonal antikropp och zimberelimab som en anti-PD-1.

Design och primärt syfte med REWNEC-01-prövningen REWENEC-01-prövningen är en jämförande fas II-prövning som kommer att randomisera GEP/UK NEC-patienter mellan en experimentell arm FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab och en kontrollarm FOLFIRI i L2. FOLFIRI-armen kommer att vara en "hybrid" syntetisk kontrollarm bestående av patienter från historisk/extern data från FOLFIRI-armen i BEVANEC och de franska retrospektiva studierna RBNEC och CEPD, blandade med patienter som rekryterats prospektivt under prövningen och randomiserats till kontrollarmen. Randomiseringsförhållandet för patienter inkluderade prospektivt under prövningen kommer att vara 4:1 (4 patienter tilldelade FOLFIRI+Zimberelimab + Domvanalimab för 1 patient tilldelad FOLFIRI). Randomiseringsalgoritmen kommer att ta hänsyn till "externa" patienter progressivt tilldelade kontrollarmen för att få ett 1:1-förhållande mellan prövningsarmarna, med balanserade fördelningar av stratifieringsfaktorer mellan de två armarna.

Med 77 patienter som ska inkluderas kommer denna strategi att ge statistisk styrka motsvarande en prövning inkluderande 122 patienter, tillräcklig för att demonstrera en fördel i totalöverlevnadsfrekvens vid 12 månader från 32% till 50%.

Hypoteserna relaterade till effektivitetskriterier är formulerade a priori, som rekommenderas av FDA:s vägledningsdokument om prövningar med syntetiska/externa kontrollarmar. Konceptbeviset har rapporterats på ESMO 2023. Det primära bedömningskriteriet kommer att vara totalöverlevnadsfrekvensen vid 12 månader eftersom det är ett starkt och signifikant kriterium för att översätta den kliniska fördelen med kombinationen Kemoterapi + Zimberelimab + Domvanalimab. Designen med en hybrid syntetisk kontrollarm möjliggör övervägandet av en randomiserad jämförande studie i en cancer så sällsynt som neuroendokrina karcinom.

Studieöversikt

Status

Har inte rekryterat ännu

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

122

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studieorter

  • Frankrike
      • Amiens, Frankrike
        • CHU Amiens Picardie
        • Kontakt:
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
        • Huvudutredare:
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
      • Bobigny, Frankrike
        • CHU Avicenne APHP
        • Kontakt:
          • Florence MARY, MD
        • Huvudutredare:
          • Florence MARY, MD
      • Caen, Frankrike
        • CHU Caen Normandie
        • Kontakt:
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
        • Huvudutredare:
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
      • Clichy, Frankrike
        • Hopital Beaujon
        • Kontakt:
          • Olivia HENTIC, MD
        • Huvudutredare:
          • Olivia HENTIC, MD
      • Créteil, Frankrike
        • Hopital Henri Mondor
        • Kontakt:
          • Charlotte FENIOUX, MD
        • Huvudutredare:
          • Charlotte FENIOUX, MD
      • Dijon, Frankrike
        • CHU Dijon
        • Huvudutredare:
          • Côme LEPAGE, MD
        • Kontakt:
          • Côme LEPAGE, MD
      • Grenoble, Frankrike
        • CHU de GRENOBLE
        • Kontakt:
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
        • Huvudutredare:
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
      • Lille, Frankrike
        • Centre Oscar Lambret
        • Kontakt:
          • Elisabeth GAYE, MD
        • Huvudutredare:
          • Elisabeth GAYE, MD
      • Lyon, Frankrike
        • Service d'Oncologie Médicale - Hôpital Edouard Herriot - Hospices Civils de Lyon
        • Kontakt:
          • Thomas WALTER, MD
        • Huvudutredare:
          • Thomas WALTER, MD
      • Marseille, Frankrike
        • Institut Paoli Calmettes
        • Kontakt:
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
        • Huvudutredare:
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
      • Marseille, Frankrike
        • Chu Timone
        • Kontakt:
          • Laetitia DAHAN, MD
        • Huvudutredare:
          • Laetitia Dahan, MD
      • Montpellier, Frankrike
        • CHU Montpellier - Hôpital Saint Eloi
        • Kontakt:
          • Eric ASSENAT, MD
        • Huvudutredare:
          • Eric ASSENAT, MD
      • Paris, Frankrike
        • HEGP
        • Kontakt:
          • Celine LEPERE, MD
        • Huvudutredare:
          • Celine LEPERE, MD
      • Paris, Frankrike
        • Hopital Saint Louis APHP
        • Kontakt:
          • Nelson LOURENCO, MD
        • Huvudutredare:
          • Nelson LOURENCO, MD
      • Paris, Frankrike
        • Hôpital Saint Antoine APHP
        • Huvudutredare:
          • Pauline AFCHAIN, MD
        • Kontakt:
          • Pauline AFCHAIN, MD
      • Pessac, Frankrike
        • CHU de Bordeaux - Hôpital Haut-Lévêque
        • Kontakt:
          • Eric TERREBONNE, MD
        • Huvudutredare:
          • Eric TERREBONNE, MD
      • Poitiers, Frankrike
        • CHU De Poitiers
        • Kontakt:
          • Nicolas ISAMBERT, MD
        • Huvudutredare:
          • Nicolas Isambert, MD
      • Reims, Frankrike
        • Hôpital Robert Debré, chu de Reims
        • Kontakt:
          • Marine PERRIER, MD
        • Huvudutredare:
          • Marine PERRIER, MD
      • Rouen, Frankrike
        • CHU Rouen
        • Kontakt:
          • Frederic DI FIORE, MD
        • Huvudutredare:
          • Frederic DI FIORE, MD
      • Strasbourg, Frankrike
        • Centre Paul Strauss
        • Kontakt:
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
        • Huvudutredare:
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
      • Villejuif, Frankrike
        • Institut Gustave Roussy
        • Huvudutredare:
          • Julien HADOUX, MD
        • Kontakt:
          • Julien HADOUX, MD

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Man eller kvinna ≥ 18 år,
  • Lågdifferentierad neuroendokrin karcinom (NEC) [eller blandad tumör med NEC-komponent > 30 %, patienten är berättigad] med ki 67 > 20 % från gastrointestinalkanalen (från esofagus till analkanal) eller biliopankreatisk primärtumör eller okänd primärtumör, lokalt avancerad och/eller metastaserad,
  • Centraliserad granskning av diagnosen av en konsulterande patolog specialiserad på NET (TENPATH-nätverket),
  • Rekommendation av andra linjens kemoterapi efter progression (dokumenterad med RECIST-kriterierna v.1.1) och efter första linjens kemoterapi med cisplatin (eller carboplatin) + etoposid eller vid progression inom 6 månader efter avslut av denna första linjens behandling,
  • Patient med minst en mätbar mållesion enligt RECIST-kriterierna v.1.1, i ett område som inte tidigare har bestrålats,
  • Allmäntillstånd ≤ 1 (ECOG-PS),
  • Patient i barnafödande ålder som accepterar att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen och tills 6 månader efter avslut av kemoterapi och 4 månader efter den sista dosen av domvanalimab och zimberelimab. Sexuellt aktiva män måste samtycka till att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter avslut av kemoterapi och 4 månader efter den sista dosen av domvanalimab och zimberelimab,
  • Patient som har undertecknat informerat samtyckesformulär.
  • Patient ansluten till det franska nationella socialförsäkringssystemet

Exklusionskriterier:

  • Väldifferentierad neuroendokrin tumör oavsett grad,
  • Första linjens kemoterapi annat än cisplatin (eller carboplatin) och etoposid,
  • Tidigare immunterapi,
  • Tidigare malignitet aktiv inom de senaste 2 åren förutom lokalt botbara cancerformer som tycks vara botade, såsom basalcellskancer eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer eller carcinoma in situ i livmoderhalsen, bröst- eller prostatacancer,
  • Gravid eller ammande kvinna,
  • Brist på effektiv preventivmedel (för män eller kvinnor i reproduktiv ålder),
  • Alla medicinska, geografiska, sociala och psykologiska förhållanden eller en juridisk situation som inte tillåter patienten att slutföra studien eller underteckna ett informerat samtyckesformulär,
  • Patient med asymptomatisk hjärnmetastas eller med tidigare behandlad hjärnmetastas relaterad till studieläkemedlen
  • Någon av följande okontrollerade progressiva sjukdomar inom de 6 månaderna före randomisering: leversvikt, njursvikt, respiratorisk distress, kongestiv hjärtsvikt (NYHA III-IV), instabil angina, hjärtinfarkt, signifikant arytmi,
  • Partiell och komplett dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist: uracinnivå ≥ 16 ng/ml,
  • Känd Gilberts syndrom,
  • Total bilirubinnivå >1.5 x övre normalgränsen (ULN); ASAT och/eller ALAT > 5 x ULN; TP < 50 % (Undantag för patienter behandlade med K-vitaminantagonister eller direkta orala antikoagulantia med INR <3),
  • Neutrofiler <1.5x109/l, trombocyter <100x109/l, hemoglobin < 9 g/dl,
  • Kronisk okontrollerad diarré, olöst tarmobstruktion eller subobstruktion,
  • Anamnes på anafylaktisk reaktion eller känd intolerans mot atropin (sulfat) eller mot loperamid eller mot antiemetika som administreras i samband med Folfiri,
  • All behandling med samtidiga antikonvulsiva medel, CYP3A4-inducerare (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin); patienter med dessa behandlingar ska ha avslutat dem i minst 7 dagar före inkludering i studien,
  • Kroniskt medicinskt tillstånd som kräver pågående användning av suprafysiologiska doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag av oral prednison eller motsvarande) eller systemiska immunosuppressiva läkemedel. Immunsuppressiva läkemedel, inklusive kroniska systemiska kortikosteroider i suprafysiologiska doser, ska ha avbrutits 14 dagar före första dosen (förutom för deltagare som kräver hormonersättningsterapi som hydrokortison).
  • Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysbrist, etc.) betraktas inte som en form av systemisk behandling.
  • Anamnes på (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider, eller pågående pneumonit.
  • Anamnes på svår överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikroppsterapi (mAb).
  • Levande försvagade vacciner inom 28 dagar före inkludering.
  • Någon samtidig cancerbehandling, inklusive kemoterapi, strålbehandling (förutom palliativ strålbehandling), immunterapi, biologisk eller hormonell behandling. Samtidig användning av hormoner för icke-cancerrelaterade tillstånd är tillåten.
  • Känd överkänslighet mot något undersökningspreparat (IP), eller något hjälpämne i formuleringarna av studieinterventionerna.
  • Känd immunbrist eller humant immunbristvirus (HIV)-infektion med HIV-virallast ≥200 kopior/mL eller CD4+ T-cellantal <350 celler/μL, eller intag av läkemedel som kan störa metabolismen av studieläkemedlen.
  • Känd akut hepatit B, känd kronisk hepatit B-infektion med aktiv obehandlad sjukdom, eller känd aktiv hepatit C-infektion. Hos deltagare med anamnes på HBV eller HCV kommer deltagare med påvisbar virallast att uteslutas.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Experimentell arm (EA) 61 patienter prospektivt inskrivna för att få den experimentella behandlingen i th
FOLFIRI var 14:e dag + Zimberelimab IV var 28:e dag + Domvanalimab UV var 28:e dag
Läkemedel: FOLFIRI + Zimberelimab + Domvanalimab
FOLFIRI var 14:e dag + Zimberelimab IV var 28:e dag + Domvanalimab IV var 28:e dag
Aktiv komparator: Hybrid Synthetic Control Arm (HSCA) kombinerar historiska data från 45 patienter i BEVANEC-studien a
45 patienter i denna grupp från BEVANEC-studien och 16 patienter i denna grupp kommer att rekryteras prospektivt och kommer att få FOLFIRI var 14:e dag IV var 28:e dag
Läkemedel: FOLFIRI (standardbehandling)
FOLFIRI var 14:e dag IV var 28:e dag

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Överlevnad (%) mellan FOLFIRI och FOLFIRI+Zimberelimab+Domvanalimab
Tidsram: 6 månader efter behandlingsstart 12 månader efter behandlingsstart
Tid från randomisering som patienter som ingår i studien fortfarande är vid liv. Analyseras i modifierad intention-to-treat
6 månader efter behandlingsstart 12 månader efter behandlingsstart

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Progressionfri överlevnad (PFS)
Tidsram: Från randomiseringsdatum till datum för första dokumenterade progression eller dödsdatum av vilken orsak som helst, beroende på vilket som inträffade först, utvärderat upp till 24 månader
Tid från randomisering till sjukdomsframsteg eller död, oavsett orsak. Patienter som är vid liv och utan progressiv sjukdom vid senaste uppföljningen kommer att betraktas som censurerade
Från randomiseringsdatum till datum för första dokumenterade progression eller dödsdatum av vilken orsak som helst, beroende på vilket som inträffade först, utvärderat upp till 24 månader
Total svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: Från randomiseringsdatum till datum för första dokumenterade progression eller dödsdatum av vilken orsak som helst, beroende på vilket som inträffade först, utvärderat upp till 24 månader
lokal radiologisk utvärdering med RECIST 1.1
Från randomiseringsdatum till datum för första dokumenterade progression eller dödsdatum av vilken orsak som helst, beroende på vilket som inträffade först, utvärderat upp till 24 månader
Varaktighet av respons (DoR)
Tidsram: Från randomiseringsdatum till datum för första dokumenterade progression eller dödsdatum från vilken orsak som helst, beroende på vilket som inträffade först, utvärderat upp till 24 månader
Tid från respons (komplett eller partiell) till progression eller död, uppskattad hos patienter som uppnått en respons och är RECIST 1.1-utvärderingsbara
Från randomiseringsdatum till datum för första dokumenterade progression eller dödsdatum från vilken orsak som helst, beroende på vilket som inträffade först, utvärderat upp till 24 månader
Sjukdomskontrollfrekvens
Tidsram: Från randomiseringsdatumet till datumet för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall av vilken orsak som helst, beroende på vilket som inträffade först, utvärderat upp till 24 månader
Definieras som andelen RECIST 1.1 utvärderbara patienter med objektiv respons eller med stabil sjukdom.
Från randomiseringsdatumet till datumet för första dokumenterade progression eller datum för dödsfall av vilken orsak som helst, beroende på vilket som inträffade först, utvärderat upp till 24 månader
Utvärdering av toxicitet
Tidsram: Vid dag 1 av varje cykel (varje cykel är 4 veckor)
bedömd enligt NCI CTCAsE v5.0
Vid dag 1 av varje cykel (varje cykel är 4 veckor)
Utvärdering av toxicitet
Tidsram: vid dag 15 i varje cykel (varje cykel är 4 veckor)
bedömd enligt NCI CTCAsE v5.0
vid dag 15 i varje cykel (varje cykel är 4 veckor)
Frågeformulär Livskvalitet QLQ-C30
Tidsram: vid dag 1 av Cykel 2 (1 cykel är 4 veckor)
Frågeformulär QLQ-C30
vid dag 1 av Cykel 2 (1 cykel är 4 veckor)
Frågeformulär Livskvalitet EQ 5D-5L
Tidsram: på dag 1 av Cykel 2 (1 cykel är 4 veckor)
Frågeformulär EQ 5D-5L
på dag 1 av Cykel 2 (1 cykel är 4 veckor)
Frågeformulär Livskvalitet
Tidsram: Var 8:e vecka under studiens hela genomförande, i genomsnitt 2 år
Frågeformulär QLQ-C30
Var 8:e vecka under studiens hela genomförande, i genomsnitt 2 år
Frågeformulär Livskvalitet
Tidsram: Var 8:e vecka under hela studien, i genomsnitt 2 år
Frågeformulär EQ 5D-5L
Var 8:e vecka under hela studien, i genomsnitt 2 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Samarbetspartners

Federation Francophone de Cancerologie Digestive

Utredare

  • Huvudutredare: Thomas WALTER, MD, Hospices Civils de Lyon

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Beräknad)

1 april 2026

Primärt slutförande (Beräknad)

1 april 2029

Avslutad studie (Beräknad)

1 april 2030

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

8 december 2025

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

7 januari 2026

Första postat (Faktisk)

13 januari 2026

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

13 januari 2026

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

7 januari 2026

Senast verifierad

1 januari 2026

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 69HCL24_0759
  • 2024-519922-19-00 (Ctis)

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera