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消化管・膵神経内分泌癌または原発不明神経内分泌癌の第2線治療におけるFOLFIRI＋ジンベリリマブ＋ドムバナリマブ vs FOLFIRIのハイブリッド合成対照群を用いた試験（REWENEC 01） (REWENEC 01)

2026年1月7日 更新者：Hospices Civils de Lyon

PRODIGE 113 (FFCD 2314) - REWENEC 01試験 FOLFIRI + ジンベレリマブ + ドムバナリマブ対FOLFIRIの第II相比較ランダム化試験 - 多施設共同研究 消化管膵神経内分泌癌または原発不明神経内分泌癌の二次治療におけるハイブリッド合成対照群を用いたランダム化試験

背景 胃腸膵（GEP）または原発不明（UK）の神経内分泌癌（NECs）は稀で、極めて侵襲性の高い疾患です。 推奨される一次治療（L1）はプラチナム・エトポシド併用療法であり、無増悪生存期間（PFS）はわずか4-9ヶ月、中央全生存期間（OS）は約12ヶ月です。 全ての患者が再発を経験し、多くの場合、この一次化学療法後急速に再発します。 ESMO、ENETS、NCCNが推奨する標準的二次治療（L2）化学療法であるFOLFIRIとFOLFOXは、PFSが3ヶ月、中央OSが6ヶ月と効果は限定的です。 BEVANEC試験（PHRCK 2014、NCT02820857）では、フランスの26施設で5年間にわたり150例の患者を登録した無作為化第II相試験において、FOLFIRI + ベバシズマブはFOLFIRI単独と比較して有益性が認められませんでした。

これまでに、この極めて侵襲性の高い癌に対して最も有望な有効性データは、PD-1/PD-L1チェックポイントを標的とする免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）の臨床試験から得られています。 例えば、フランスでは、非比較第II相試験であるNIPINEC試験（NCT03591731）がL2/3の患者をニボルマブ単剤またはニボルマブ＋イピリムマブに無作為割り付け、主要評価項目（8週時点の奏効率＞10%）を達成しました。 欧州および世界の他の試験でも、単群試験の文脈で有効性データが報告されています。

科学的疑問と未充足ニーズ：

  1. 全生存期間が限られていることから、GEP/UK NECsの患者には新たな治療選択肢・展望が必要です。
  2. NIPINEC試験および他の試験では、約50%の患者が免疫療法下で早期進行を経験しており、これは免疫療法と併用する化学療法の欠如および/または抵抗性メカニズムの存在によって説明される可能性があります。
  3. GEP/UK NEC適応において、これらの免疫療法試験のデザインは非比較単群試験となっています。これは、これらの非常に稀な癌（発生率<5/100万人）に対して無作為化比較試験を実施することは極めて困難と考えられているためです。

REWENEC-01試験の理論的根拠 FFCDによって実施されたDURIGAST PRODIGE 59試験は、FOLFIRI + 二重免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-1および抗CTLA4）併用療法、およびFOLFOX + ドムバナリマブ + ジンベレリマブ（抗PD-1および抗TIGIT）併用療法の実現可能性と安全性を実証しました。 抗PD1ペムブロリズマブで治療されたNECs患者の免疫表現型に関するトランスレーショナル研究では、ペムブロリズマブ治療後にTIGIT発現の増加が観察され、また、腫瘍内Ki67高発現患者の血液中のT細胞上でより高いTIGIT発現が認められました。 これらのデータは、TIGITがGEP/UK NECsにおけるPD-1/PD-L1チェックポイント阻害に対する潜在的な相補的治療標的であることを示唆しています。 ドムバナリマブは抗TIGITモノクローナル抗体として、ジンベレリマブは抗PD-1抗体として開発されています。

REWNEC-01試験のデザインと主要目的 REWENEC-01試験は比較第II相試験であり、GEP/UK NEC患者を試験群（FOLFIRI + ジンベレリマブ + ドムバナリマブ）と対照群（L2におけるFOLFIRI）に無作為割り付けします。 FOLFIRI群は、BEVANEC試験のFOLFIRI群およびフランスの後ろ向き研究RBNECとCEPDからの歴史的/外部データの患者と、試験期間中に前向きに募集され対照群に無作為割り付けされた患者を混合した「ハイブリッド」合成対照群となります。 試験期間中に前向きに組み入れられる患者の無作為割り付け比率は4:1（FOLFIRI + ジンベレリマブ + ドムバナリマブ群に4例、FOLFIRI群に1例）とします。 無作為化アルゴリズムは、対照群に段階的に割り当てられる「外部」患者を考慮し、試験群間で1:1の比率と、両群間で層別化因子の均衡した分布を得るように設計されます。

77例の患者を組み入れるこの戦略により、122例を組み入れる試験と同等の統計学的検出力が得られ、12ヶ月全生存率が32%から50%に改善する優位性を実証するのに十分です。

有効性評価項目に関する仮説は、FDAの合成/外部対照群を用いる試験に関するガイダンス文書で推奨されるように、事前に設定されています。 概念実証はESMO 2023で報告されました。 主要評価項目は12ヶ月全生存率とします。これは、化学療法 + ジンベレリマブ + ドムバナリマブ併用療法の臨床的ベネフィットを反映する強力かつ意義のある項目であるためです。 ハイブリッド合成対照群を用いたデザインにより、神経内分泌癌のような稀な癌においても無作為化比較試験を考慮することが可能となります。

調査の概要

状態

まだ募集していません

条件

介入・治療

研究の種類

介入

入学 (推定)

122

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究場所

  • フランス
      • Amiens、フランス
        • CHU Amiens Picardie
        • コンタクト：
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
        • 主任研究者：
          • Vincent HAUTEFEUILLE, MD
      • Bobigny、フランス
        • CHU Avicenne APHP
        • コンタクト：
          • Florence MARY, MD
        • 主任研究者：
          • Florence MARY, MD
      • Caen、フランス
        • CHU Caen Normandie
        • コンタクト：
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
        • 主任研究者：
          • Karine BOUHIER-LEPORRIER, MD
      • Clichy、フランス
        • Hôpital Beaujon
        • コンタクト：
          • Olivia HENTIC, MD
        • 主任研究者：
          • Olivia HENTIC, MD
      • Créteil、フランス
        • Hôpital Henri Mondor
        • コンタクト：
          • Charlotte FENIOUX, MD
        • 主任研究者：
          • Charlotte FENIOUX, MD
      • Dijon、フランス
        • CHU Dijon
        • 主任研究者：
          • Côme LEPAGE, MD
        • コンタクト：
          • Côme LEPAGE, MD
      • Grenoble、フランス
        • CHU de GRENOBLE
        • コンタクト：
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
        • 主任研究者：
          • Christelle D'ENGREMONT, MD
      • Lille、フランス
        • Centre Oscar Lambret
        • コンタクト：
          • Elisabeth GAYE, MD
        • 主任研究者：
          • Elisabeth GAYE, MD
      • Lyon、フランス
        • Service d'Oncologie Médicale - Hôpital Edouard Herriot - Hospices Civils de Lyon
        • コンタクト：
          • Thomas WALTER, MD
        • 主任研究者：
          • Thomas WALTER, MD
      • Marseille、フランス
        • Institut Paoli Calmettes
        • コンタクト：
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
        • 主任研究者：
          • Sandrine OZIEL TAIEB, MD
      • Marseille、フランス
        • CHU Timone
        • コンタクト：
          • Laétitia DAHAN, MD
        • 主任研究者：
          • Laétitia DAHAN, MD
      • Montpellier、フランス
        • CHU Montpellier - Hôpital Saint Eloi
        • コンタクト：
          • Eric ASSENAT, MD
        • 主任研究者：
          • Eric ASSENAT, MD
      • Paris、フランス
        • HEGP
        • コンタクト：
          • Celine LEPERE, MD
        • 主任研究者：
          • Celine LEPERE, MD
      • Paris、フランス
        • Hôpital Saint Louis APHP
        • コンタクト：
          • Nelson LOURENCO, MD
        • 主任研究者：
          • Nelson LOURENCO, MD
      • Paris、フランス
        • Hôpital Saint Antoine APHP
        • 主任研究者：
          • Pauline AFCHAIN, MD
        • コンタクト：
          • Pauline AFCHAIN, MD
      • Pessac、フランス
        • CHU de Bordeaux - Hopital Haut-Leveque
        • コンタクト：
          • Eric TERREBONNE, MD
        • 主任研究者：
          • Eric TERREBONNE, MD
      • Poitiers、フランス
        • CHU de Poitiers
        • コンタクト：
          • Nicolas ISAMBERT, MD
        • 主任研究者：
          • Nicolas ISAMBERT, MD
      • Reims、フランス
        • Hôpital Robert Debré, chu de Reims
        • コンタクト：
          • Marine PERRIER, MD
        • 主任研究者：
          • Marine PERRIER, MD
      • Rouen、フランス
        • CHU Rouen
        • コンタクト：
          • Frederic DI FIORE, MD
        • 主任研究者：
          • Frederic DI FIORE, MD
      • Strasbourg、フランス
        • Centre Paul Strauss
        • コンタクト：
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
        • 主任研究者：
          • Mehrer BEN ABDELGHANI, MD
      • Villejuif、フランス
        • Institut Gustave Roussy
        • 主任研究者：
          • Julien HADOUX, MD
        • コンタクト：
          • Julien HADOUX, MD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

対象基準：

  • 18歳以上の男性または女性、
  • 消化管（食道から肛門管まで）または胆膵原発、または原発不明の進行性・転移性の低分化神経内分泌癌（NEC）［またはNEC成分が30％を超える混合腫瘍の場合、患者は対象となる］で、Ki67が20％を超えるもの、
  • TENPATHネットワークのNET専門コンサルタント病理医による診断の中央確認、
  • シスプラチン（またはカルボプラチン）＋エトポシドによる一次化学療法後、およびその一次治療中止後6ヶ月以内の進行後の二次化学療法の推奨（RECIST基準v.1.1を用いて文書化）、
  • RECIST基準v.1.1に従い、少なくとも1つの測定可能な標的病変を有する患者（以前に照射されていない領域）、
  • 全身状態スコア≦1（ECOG-PS）、
  • 治療中および化学療法中止後6ヶ月間、ならびにdomvanalimabおよびzimberelimab最終投与後4ヶ月間、効果的な避妊法を使用することに同意する妊娠可能年齢の女性。性的に活発な男性は、治療中および化学療法中止後少なくとも6ヶ月間、ならびにdomvanalimabおよびzimberelimab最終投与後4ヶ月間、効果的な避妊法を使用することに同意すること、
  • インフォームドコンセント文書に署名した患者、
  • フランス国民社会保険制度に加入している患者

除外基準：

  • 分化度に関わらず高分化神経内分泌腫瘍、
  • シスプラチン（またはカルボプラチン）およびエトポシド以外の一次化学療法、
  • 過去の免疫療法、
  • 過去2年以内に活動性の既往悪性腫瘍（基底細胞癌や有棘細胞癌などの皮膚癌、表在性膀胱癌、子宮頸部・乳房・前立腺の上皮内癌など、局所的に治癒可能で明らかに治癒したものを除く）、
  • 妊娠中または授乳中の女性、
  • 効果的な避妊法の欠如（生殖可能年齢の男性または女性）、
  • 研究を完了できない、またはインフォームドコンセント文書に署名できない医学的、地理的、社会的、心理的状態、または法的状況、
  • 無症候性脳転移、または研究薬に関連する以前に治療された脳転移を有する患者、
  • 無作為化前6ヶ月以内に以下の未治療進行性疾患のいずれか：肝不全、腎不全、呼吸不全、うっ血性心不全（NYHA III-IV）、不安定狭心症、心筋梗塞、著明な不整脈、
  • 部分的および完全なジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠乏症：ウラシル値≧16 ng/ml、
  • 既知のギルバート症候群、
  • 総ビリルビン値＞正常上限（ULN）の1.5倍；ASTおよび/またはALT＞ULNの5倍；プロトロンビン時間＜50％（INR＜3のビタミンK拮抗薬または直接経口抗凝固薬を服用している患者を除く）、
  • 好中球＜1.5×10⁹/l、血小板＜100×10⁹/l、ヘモグロビン＜9 g/dl、
  • 慢性的な未治療下痢、未解決の腸閉塞または亜閉塞、
  • アナフィラキシー反応または硫酸アトロピン、ロペラミド、またはFOLFIRI併用で投与される制吐剤に対する既知の不耐症の既往、
  • CYP3A4誘導剤（フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン）を含むすべての併用抗けいれん剤治療；これらの治療を受けている患者は、研究登録前少なくとも7日間中止していること、
  • 生理量を超える全身性コルチコステロイド（経口プレドニゾン10 mg/日相当以上）または全身性免疫抑制剤の継続的使用を必要とする慢性的な医学的状態。生理量を超える慢性的な全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制剤は、初回投与14日前に中止されていること（ヒドロコルチゾンなどのホルモン補充療法を必要とする参加者を除く）。
  • 過去2年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患（疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制剤の使用）。補充療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充療法など）は全身治療とはみなされない。
  • ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の既往、または現在の肺炎。
  • モノクローナル抗体（mAb）療法に対する重度の過敏症反応の既往。
  • 登録前28日以内の生ワクチン接種。
  • 化学療法、放射線療法（緩和的放射線療法を除く）、免疫療法、生物学的療法、またはホルモン療法を含む、あらゆる併用抗癌療法。癌以外の状態に対するホルモンの併用は許可される。
  • 試験製品（IP）、または研究介入製剤に含まれる賦形剤に対する既知の過敏症。
  • 既知の免疫不全、またはHIVウイルス量≧200コピー/mLまたはCD4陽性T細胞数＜350細胞/μLのヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、または研究薬の代謝に干渉する可能性のある薬剤の服用。
  • 既知の急性B型肝炎、未治療の活動性疾患を伴う既知の慢性B型肝炎感染、または既知の活動性C型肝炎感染。B型肝炎またはC型肝炎の既往がある参加者で、検出可能なウイルス量を有する参加者は除外される。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：実験群（EA） 実験的治療を受けるために前向きに登録された61人の患者
FOLFIRIを14日ごと + ジンベリリマブ静脈内投与を28日ごと + ドムバナリマブ静脈内投与を28日ごと
薬：FOLFIRI + ジンベレリマブ + ドムバナリマブ
FOLFIRI 14日ごと + ジンベリリマブ静脈内投与28日ごと + ドムバナリマブ静脈内投与28日ごと
アクティブコンパレータ：ハイブリッド合成対照群（HSCA）は、BEVANEC試験の45名の患者からの歴史的データを組み合わせる
BEVANEC試験のこの群から45人の患者、およびこの群から16人の患者が前向きに登録され、28日ごとに14日ごとにFOLFIRIを静脈内投与を受ける予定です
薬：FOLFIRI（標準治療）
FOLFIRI 14日ごとに、28日ごとに静脈内投与

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
FOLFIRIとFOLFIRI+Zimberelimab+Domvanalimab間の全生存率（%）
時間枠：治療開始から6ヶ月後 治療開始から12ヶ月後
研究に組み入れられた患者がランダム化から生存している期間。 修正されたITT解析で解析
治療開始から6ヶ月後 治療開始から12ヶ月後

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：無作為化の日から最初に文書化された疾患進行の日またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最大24ヶ月間評価
無作為化から疾患の進行または死亡（原因を問わず）までの時間。 最終追跡時に生存しており進行性疾患のない患者は打ち切りとして扱われます
無作為化の日から最初に文書化された疾患進行の日またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最大24ヶ月間評価
全奏効率（ORR）
時間枠：ランダム化日から初めて文書化された疾患進行日またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最大24か月間評価
RECIST 1.1を用いた局所放射線学的評価
ランダム化日から初めて文書化された疾患進行日またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最大24か月間評価
反応持続期間（DoR）
時間枠：無作為化の日から、最初に確認された進行の日またはあらゆる原因による死亡の日のいずれか早い方まで、24か月まで評価
完全奏効または部分奏効から疾患進行または死亡までの時間、RECIST 1.1で評価可能な奏効達成患者において推定
無作為化の日から、最初に確認された進行の日またはあらゆる原因による死亡の日のいずれか早い方まで、24か月まで評価
疾患制御率
時間枠：無作為化の日から最初の文書化された進行またはいずれかの原因による死亡の日までの期間のうち、早い方の日までを評価し、最長24ヶ月まで評価する
RECIST 1.1で評価可能な患者のうち、客観的奏効または疾患安定を示した患者の割合と定義される。
無作為化の日から最初の文書化された進行またはいずれかの原因による死亡の日までの期間のうち、早い方の日までを評価し、最長24ヶ月まで評価する
毒性評価
時間枠：各サイクルの第1日目に（各サイクルは4週間です）
NCI CTCAsE v5.0により評価
各サイクルの第1日目に（各サイクルは4週間です）
毒性の評価
時間枠：各サイクル（各サイクルは4週間）の15日目に
NCI CTCAsE v5.0により評価
各サイクル（各サイクルは4週間）の15日目に
アンケート 生活の質 QLQ-C30
時間枠：サイクル2の1日目（1サイクルは4週間）
アンケート QLQ-C30
サイクル2の1日目（1サイクルは4週間）
質問票 生活の質 EQ 5D-5L
時間枠：サイクル2の1日目（1サイクルは4週間）
質問票 EQ 5D-5L
サイクル2の1日目（1サイクルは4週間）
アンケート 生活の質
時間枠：研究完了までの8週間ごと、平均2年間
アンケート QLQ-C30
研究完了までの8週間ごと、平均2年間
アンケート 生活の質
時間枠：研究完了までの8週間ごとに、平均2年間
アンケート EQ 5D-5L
研究完了までの8週間ごとに、平均2年間

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Hospices Civils de Lyon

協力者

Federation Francophone de Cancerologie Digestive

捜査官

  • 主任研究者：Thomas WALTER, MD、Hospices Civils de Lyon

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (推定)

2026年4月1日

一次修了 (推定)

2029年4月1日

研究の完了 (推定)

2030年4月1日

試験登録日

最初に提出

2025年12月8日

QC基準を満たした最初の提出物

2026年1月7日

最初の投稿 (実際)

2026年1月13日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2026年1月13日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2026年1月7日

最終確認日

2026年1月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 69HCL24_0759
  • 2024-519922-19-00 (Ctis)

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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