Tianasen（ASO-GNAO1）用于治疗伴有癫痫和运动障碍的GNAO1脑病。 (ASO-GNAO1)
一项开放标签、非随机研究，旨在评估ASO-GNAO1（Tianasen）在GNAO1脑病伴癫痫和运动障碍患者中，经重复鞘内剂量递增给药后的疗效和安全性。
本临床试验旨在评估研究性药物ASO-GNAO1（Tianasen）在患有与癫痫和神经发育障碍相关的GNAO1基因c.607G>A突变的儿科患者中的疗效和安全性。 该试验旨在回答的主要问题包括：
- 鞘内给药ASO-GNAO1是否能减缓或阻止运动和认知症状的进展？
- ASO-GNAO1在该患者群体中是否安全且耐受性良好？
- 合适的治疗剂量是多少？
这是一项开放标签研究，由于该疾病的罕见性和严重性，未设置安慰剂对照组。 所有参与者都将接受活性药物。
参与者将：
在12个月内通过鞘内注射接受递增剂量的ASO-GNAO1。
接受频繁的神经学评估、生物标志物检测和安全性监测。
研究概览
详细说明
GNAO1基因中的c.607G>A变异是一种与癫痫和神经发育障碍相关的功能获得性（GOF）突变。
ASO-GNAO1（Tianasen）是一种研究性反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在治疗GNAO1脑病。其作用机制是在mRNA水平上等位基因特异性抑制突变GNAO1蛋白的表达。该化合物介导突变mRNA的降解或抑制其翻译，从而阻止与疾病进展相关的致病蛋白的合成。这种靶向抑制有望减轻神经退行性过程，并促进神经元功能的部分或完全恢复。
该候选药物是通过一个类似于开发Milasen的筛选平台发现的，Milasen是FDA授权的用于Batten病的个性化ASO疗法。体外研究表明，ASO-GNAO1（Tianasen）对突变GNAO1等位基因活性（c.607G>A突变）的抑制率约为85%，而对野生型等位基因无明显影响，证实了其等位基因特异性。
背景与原理。GNAO1脑病是一种严重、致残的儿童期发病的单基因神经发育障碍，其特征是进行性运动功能障碍、耐药性癫痫和多动症。目前尚无获批的疾病修饰疗法，治疗仅限于姑息和对症护理。疾病进程呈进行性，导致严重的发育迟缓、深度残疾和过早死亡。
这项首次人体研究的原理是评估ASO-GNAO1（Tianasen）在无其他有效治疗选择的患者群体中改变疾病自然史的潜力。
研究设计与临床前原理。本研究是ASO-GNAO1（Tianasen）首次在人体中给药。它是作为针对罕见单基因突变儿童的个性化治疗开发研究而启动的。
支持本试验的临床前毒理学项目包括大鼠的单次和重复给药毒性研究。剂量通过鞘内推注在12周内分五次给药，分为三个水平（0.2 mg/kg、0.5 mg/kg和1.0 mg/kg）。重复给药毒性研究的最长观察期为141天（20周）。确定的无观察不良反应水平（NOAEL）以及简化临床前方案的整体设计与其他个性化ASO（如Milasen）的监管先例一致，后者已获授权用于单患者研究性新药（IND）申请。
剂量选择原理。本研究的起始剂量和递增方案基于临床前毒理学数据的综合分析，包括NOAEL的确定和估计最大耐受剂量。进一步的合理性来源于结构和机制相似的ASO化合物在神经系统疾病中鞘内给药的已知药代动力学和药效学特征，特别是nusinersen和个性化疗法milasen。剂量设计旨在保持在既定的安全范围内，同时基于临床前疗效模型靶向预期治疗浓度。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Artem A Sharkov
- 电话号码：+7 (499) 487-54-51
- 邮箱：a.sharkov@pedklin.ru
学习地点
-
-
-
Moscow、俄罗斯
- 招聘中
- Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University
-
接触：
- Elena D Belousova, Prof.
- 电话号码：+7 (499) 487-54-51
- 邮箱：edbelous56@gmail.com
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 知情同意：在启动任何研究相关程序前，获得患者父母或法定监护人的书面知情同意，以及儿童的同意（根据年龄和认知能力适用时）。
- 年龄：签署知情同意时，年龄为1岁及以上（≥1岁）至14岁的男女儿童。
- 诊断：基于基因检测确认GNAO1基因存在c.607G>A变异，且临床表现包括癫痫和运动障碍。
治疗抵抗性：
- 对于癫痫发作：筛选前记录的对抗癫痫药物的抵抗性，定义为尽管充分试验了至少两种适当剂量的抗癫痫药物，癫痫发作仍持续存在。
- 对于非癫痫性多动症/肌张力障碍：筛选前记录的对抗多动药物的抵抗性，定义为尽管充分试验了至少两种适当剂量的抗多动药物，致残性多动或肌张力障碍发作仍持续存在。
- 避孕（针对有生育潜力的女性）：对于初潮后的女性青少年，筛选时血清或尿液妊娠试验阴性，并同意在整个研究参与期间使用高效避孕方法（例如，激素植入物、复方口服避孕药、宫内节育器）。
排除标准：
- 不可接受的风险：任何并发的严重医学、神经学或精神疾病，或任何其他重要情况（例如，不稳定的临床状态），经研究者判断，可能显著增加参与研究或使用研究产品的风险，或可能干扰研究结果的解释。
- 干预不可行性：任何解剖异常、凝血障碍、活动性感染或其他构成禁忌症或妨碍安全进行重复腰椎穿刺以鞘内给药研究药物的状况。
- 妊娠或哺乳期：在研究期间妊娠、哺乳或计划怀孕。
- 并发实验性治疗：筛选前1个月内或该产品至少5个半衰期内（以较长者为准）接受过任何其他研究性药物、设备或生物制品。
- 方案依从性：任何其他疾病、状况或行为因素，经研究者认为可能危及患者安全、妨碍遵守方案时间表或干扰研究进行和终点评估。 年龄：14岁及以上
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：GNAO1 c.607G>A 携带者
根据筛选结果入组的患者将接受ASO药物Tianasen的鞘内给药，初始剂量最低为0.3 mg/kg。 药物剂量将每2周递增一次，直至达到预期的治疗剂量1.2 mg/kg。 如果耐受性良好，剂量可进一步增加至1.5 mg/kg。 达到最终剂量水平后，将对剂量递增期的结果（包括药代动力学、疗效和安全性评估）进行中期分析。 根据该分析结果，将决定是否继续使用已实现的剂量进行研究。 如果认为风险收益比不利，研究可能会提前终止。 |
鞘内剂量递增，从0.3毫克/公斤至1.5毫克/公斤（每个剂量水平单次给药）
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
每月癫痫发作频率的变化
大体时间：基线至第50周
|
每月癫痫发作次数相对于基线的变化。
计量单位：每月发作次数
|
基线至第50周
|
|
每月癫痫发作总时长的变化
大体时间：基线至第50周
|
每月癫痫发作总持续时间相对于基线的变化。 测量单位：分钟/月 |
基线至第50周
|
|
非癫痫性过度运动和肌张力障碍发作频率的变化
大体时间：基线至第50周
|
非癫痫性运动过度和肌张力障碍发作频率的变化 单位：每月发作次数 |
基线至第50周
|
|
非癫痫性高动性和肌张力障碍发作持续时间的变化
大体时间：基线至第50周
|
非癫痫性多动和肌张力障碍发作持续时间的变化 单位：分钟/月 |
基线至第50周
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
脑电图癫痫样活动指数的变化
大体时间：基线，第46周
|
定量脑电图癫痫样活动指数相对于基线的变化。 测量单位：记录时间中癫痫样活动所占百分比 测量范围：0-100%，数值越高=情况越差 |
基线，第46周
|
|
巴里-奥尔布赖特肌张力障碍量表评分变化
大体时间：基线，第46周
|
巴里-奥尔布赖特肌张力障碍量表评分变化 单位：分数（0-160），分数越高表示肌张力障碍越严重
|
基线，第46周
|
|
伴随用药剂量变化
大体时间：基线，第46周
|
每日总药物剂量变化 单位：毫克/公斤/天 |
基线，第46周
|
|
粗大运动功能测试量表-88总分的变化
大体时间：基线，第46周
|
粗大运动功能评估量表-88总评分变化 单位：分数（0-100），分数越高表示功能越好 |
基线，第46周
|
|
丹佛发育筛查测试发育年龄的变化
大体时间：基线和第46周
|
丹佛发育筛查测试发育年龄的变化 单位：发育年龄（月） |
基线和第46周
|
|
Leiter-3非言语智商分数变化
大体时间：基线和第46周
|
Leiter-3非语言智商得分的变化。 单位：智商得分（标准分30-170） |
基线和第46周
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Elena D Belousova, Prof、Pirogov Russian National Research Medical University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- ASO-GNAO1
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
研究人员如果隶属于学术或科研机构，或者为制药公司代表，且其请求获得本研究科学指导委员会的批准，将有权访问去识别化的个体参与者数据。
申请人必须向bv@mda-cro.com提交正式请求。请求需包含研究问题、分析计划、所需变量集和时间表的详细说明。委员会的决策将基于提案的科学价值、目标的伦理性以及数据的可用性。
获批的申请人需签署数据转让协议（DTA），协议要求其仅将数据用于指定目的，不得尝试重新识别参与者，确保数据安全，并在任何出版物中注明原始来源。分析必须按照预先批准的统计计划进行。
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.