Tianasen (ASO-GNAO1) per l'Encefalopatia GNAO1 con Epilessia e Disturbi del Movimento. (ASO-GNAO1)
Studio in aperto, non randomizzato per valutare l'efficacia e la sicurezza di ASO-GNAO1 (Tianasen) in pazienti con encefalopatia GNAO1 con epilessia e disturbi del movimento dopo ripetuta escalation di dose intratecale.
L'obiettivo di questo studio clinico è valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco sperimentale ASO-GNAO1 (Tianasen) in pazienti pediatrici con mutazione c.607G>A nel gene GNAO1 associata a epilessia e disturbo dello sviluppo neurologico. Le principali domande a cui mira a rispondere sono:
- La somministrazione intratecale di ASO-GNAO1 rallenta o arresta la progressione dei sintomi motori e cognitivi?
- ASO-GNAO1 è sicuro e ben tollerato in questa popolazione di pazienti?
- Qual è la dose terapeutica appropriata?
Questo è uno studio in aperto senza un gruppo di controllo con placebo a causa della natura rara e grave della malattia. Tutti i partecipanti riceveranno il farmaco attivo.
I partecipanti:
Riceveranno dosi crescenti di ASO-GNAO1 tramite iniezione intratecale in un periodo di 12 mesi.
Sottostanno a frequenti valutazioni neurologiche, test sui biomarcatori e monitoraggio della sicurezza.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La variante c.607G>A nel gene GNAO1 è una mutazione gain-of-function (GOF) associata a epilessia e disturbo del neurosviluppo.
ASO-GNAO1 (Tianasen) è una terapia sperimentale con oligonucleotidi antisenso (ASO) progettata per il trattamento dell'encefalopatia da GNAO1. Il suo meccanismo d'azione è la soppressione allele-specifica dell'espressione della proteina GNAO1 mutante a livello di mRNA. Il composto media la degradazione dell'mRNA mutante o ne inibisce la traduzione, arrestando così la sintesi della proteina patogena coinvolta nella progressione della malattia. Questa soppressione mirata dovrebbe attenuare i processi neurodegenerativi e facilitare il ripristino parziale o completo della funzione neuronale.
Il candidato farmaco è stato identificato attraverso una piattaforma di screening analoga a quella utilizzata per lo sviluppo di Milasen, una terapia ASO personalizzata autorizzata dalla FDA per la malattia di Batten. Studi in vitro hanno dimostrato che ASO-GNAO1 (Tianasen) raggiunge circa l'85% di soppressione dell'attività dell'allele GNAO1 mutante (mutazione c.607G>A) senza mostrare effetti significativi sull'allele wild-type, confermandone la specificità allele-specifica.
Contesto e razionale. L'encefalopatia da GNAO1 è un grave e debilitante disturbo monogenico del neurosviluppo a esordio infantile, caratterizzato da disfunzione motoria progressiva, epilessia farmaco-resistente e ipercinesia. Attualmente, non esistono terapie modificate la malattia approvate, e la gestione è limitata a cure palliative e sintomatiche. Il decorso della malattia è progressivo, portando a grave ritardo dello sviluppo, disabilità profonda e mortalità prematura.
Il razionale di questo primo studio sull'uomo è valutare il potenziale di ASO-GNAO1 (Tianasen) di modificare la storia naturale della malattia in una popolazione senza opzioni terapeutiche alternative efficaci.
Design dello studio e razionale preclinico. Questo studio costituisce la prima somministrazione umana di ASO-GNAO1 (Tianasen). È avviato come sforzo di sviluppo terapeutico personalizzato sperimentale per bambini con una rara mutazione monogenica.
Il programma di tossicologia preclinica a supporto di questo studio includeva studi di tossicità a dose singola e ripetuta su ratti. Le dosi sono state somministrate a tre livelli (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg) mediante iniezione intratecale a bolo cinque volte in un periodo di 12 settimane. Il periodo massimo di osservazione nello studio di tossicità a dose ripetuta è stato di 141 giorni (20 settimane). Il Livello Senza Effetti Avversi Osservati (NOAEL) stabilito e il design complessivo del pacchetto preclinico abbreviato sono coerenti con il precedente normativo stabilito da altri ASO personalizzati, come Milasen, autorizzato per una singola domanda di Investigational New Drug (IND) per paziente.
Razionale per la selezione della dose. La dose iniziale e il regime di escalation per questo studio si basano su un'analisi integrata dei dati tossicologici preclinici, inclusa la determinazione del NOAEL e la dose massima tollerata stimata. Un'ulteriore giustificazione deriva dai profili farmacocinetici e farmacodinamici noti di composti ASO strutturalmente e meccanicisticamente simili approvati per somministrazione intratecale nelle malattie neurologiche, in particolare nusinersen e la terapia personalizzata milasen. Il dosaggio è progettato per rimanere entro i margini di sicurezza stabiliti, mirando a concentrazioni che si prevede siano terapeutiche in base ai modelli di efficacia preclinici.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Artem A Sharkov
- Numero di telefono: +7 (499) 487-54-51
- Email: a.sharkov@pedklin.ru
Luoghi di studio
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Moscow, Russia
- Reclutamento
- Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University
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Contatto:
- Elena D Belousova, Prof.
- Numero di telefono: +7 (499) 487-54-51
- Email: edbelous56@gmail.com
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Consenso informato: Consenso informato scritto da parte del/dei genitore(i) o tutore(i) legale(i) del paziente e assenso del bambino (ove applicabile in base all'età e alle capacità cognitive), ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio.
- Età: Bambini di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 1 anno (≥1 anno) fino a 14 anni al momento della firma del consenso informato.
- Diagnosi: Variante c.607G>A confermata del gene GNAO1 basata su test genetici e un quadro clinico che includa sia epilessia che disturbi del movimento.
Resistenza al trattamento:
- Per le crisi epilettiche: Resistenza documentata ai farmaci antiepilettici prima dello screening, definita come persistenza delle crisi nonostante adeguati tentativi con almeno due farmaci antiepilettici dosati appropriatamente.
- Per le ipercinesie/distonie non epilettiche: Resistenza documentata ai farmaci anti-ipercinetici prima dello screening, definita come persistenza di ipercinesie debilitanti o attacchi distonici nonostante adeguati tentativi con almeno due farmaci anti-ipercinetici dosati appropriatamente.
- Contraccezione (per le femmine in età fertile): Per le adolescenti femmine post-menarca, un test di gravidanza sierico o urinario negativo allo screening e accordo nell'utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (es. impianti ormonali, contraccettivi orali combinati, dispositivo intrauterino) per tutta la durata della partecipazione allo studio.
Criteri di esclusione:
- Rischio inaccettabile: Qualsiasi condizione medica, neurologica o psichiatrica grave concomitante, o qualsiasi altra circostanza significativa (es. stato clinico instabile) che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe aumentare significativamente il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale, o potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
- Impossibilità di intervento: Qualsiasi anomalia anatomica, disturbo della coagulazione, infezione attiva o altra condizione che costituisca una controindicazione o impedisca l'esecuzione in sicurezza di punture lombari ripetute per la somministrazione intratecale del farmaco in studio.
- Gravidanza o allattamento: Gravidanza, allattamento o intenzione di rimanere incinta durante il periodo dello studio.
- Terapia sperimentale concomitante: Ricezione di qualsiasi altro farmaco, dispositivo o prodotto biologico sperimentale entro 1 mese prima dello screening o entro un periodo di almeno 5 emivite di tale prodotto (a seconda di quale sia più lungo).
- Conformità al protocollo: Qualsiasi altra malattia, condizione o fattore comportamentale che, a parere dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente, impedire l'adesione al programma del protocollo o interferire con la conduzione dello studio e le valutazioni degli endpoint. Età: 14 anni e oltre
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Portatori di GNAO1 c.607G>A
I pazienti arruolati in base ai risultati dello screening riceveranno la somministrazione intratecale del farmaco ASO Tianasen, iniziando con una dose iniziale minima di 0,3 mg/kg. La dose del farmaco sarà incrementata ogni 2 settimane fino al raggiungimento della dose terapeutica prevista di 1,2 mg/kg. Con una buona tollerabilità, la dose può essere ulteriormente aumentata a 1,5 mg/kg. Al raggiungimento del livello di dose finale, sarà condotta un'analisi intermedia dei risultati del periodo di incremento della dose (inclusi PK, valutazioni di efficacia e sicurezza). Sulla base dei risultati di questa analisi, verrà presa una decisione riguardo alla prosecuzione dello studio utilizzando la dose raggiunta. Lo studio può essere interrotto prematuramente se il rapporto rischio-beneficio viene considerato sfavorevole. |
Dosi intratecali crescenti da 0,3 mg/kg a 1,5 mg/kg (singola somministrazione per livello di dose)
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione della frequenza mensile delle crisi epilettiche
Lasso di tempo: Baseline a Settimana 50
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Variazione rispetto al basale del numero di episodi di crisi epilettiche al mese.
Unità di misura: crisi epilettiche al mese |
Baseline a Settimana 50
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Variazione della durata totale mensile delle crisi epilettiche
Lasso di tempo: Dalla baseline alla settimana 50
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Variazione rispetto al basale della durata totale degli episodi di crisi epilettica al mese. Unità di misura: minuti al mese |
Dalla baseline alla settimana 50
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Variazione della frequenza degli episodi ipercinetici e distonici non epilettici
Lasso di tempo: Baseline a Settimana 50
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Variazione della frequenza degli episodi ipercinetici e distonici non epilettici Unità: episodi per mese |
Baseline a Settimana 50
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Cambiamento nella durata degli episodi ipercinetici e distonici non epilettici
Lasso di tempo: Baseline fino alla Settimana 50
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Variazione della durata degli episodi ipercinetici e distonici non epilettici Unità: minuti al mese |
Baseline fino alla Settimana 50
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione dell'indice di attività epilettiforme all'EEG
Lasso di tempo: Baseline, Settimana 46
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Variazione rispetto al basale nell'indice di attività epilettiforme dell'EEG quantitativo. Unità di misura: percentuale del tempo di registrazione con attività epilettiforme Intervallo di misura: 0-100%, valore più alto = peggiore |
Baseline, Settimana 46
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Cambiamento nel punteggio della scala di Barry-Albright per la distonia
Lasso di tempo: Baseline, Settimana 46
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Variazione del punteggio della scala Barry-Albright per la distonia Unità: punteggio (0-160), punteggi più alti indicano una distonia peggiore
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Baseline, Settimana 46
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Variazione dei dosaggi dei farmaci concomitanti
Lasso di tempo: Baseline, Settimana 46
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Variazione della dose giornaliera totale di farmaco Unità: mg/kg/giorno |
Baseline, Settimana 46
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Variazione del punteggio totale della Gross Motor Function Measure-88
Lasso di tempo: Baseline, Settimana 46
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Variazione del punteggio totale della Gross Motor Function Measure-88 Unità: punteggio (0-100), punteggi più alti indicano una migliore funzionalità |
Baseline, Settimana 46
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Variazione dell'età di sviluppo secondo il Denver Developmental Screening Test
Lasso di tempo: baseline e settimana 46
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Variazione nell'età di sviluppo del Denver Developmental Screening Test Unità: età di sviluppo in mesi |
baseline e settimana 46
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Variazione del punteggio QI non verbale Leiter-3
Lasso di tempo: Baseline e settimana 46
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Variazione del punteggio QI non verbale Leiter-3. Unità: punteggio QI (punteggio standard 30-170) |
Baseline e settimana 46
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Elena D Belousova, Prof, Pirogov Russian National Research Medical University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- ASO-GNAO1
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
L'accesso ai dati individuali dei partecipanti (IPD) anonimizzati sarà concesso ai ricercatori affiliati a istituzioni accademiche o di ricerca scientifica, nonché ai rappresentanti delle aziende farmaceutiche, a condizione che la richiesta sia approvata dal Comitato Scientifico Direttivo dello studio.
I richiedenti devono inviare una richiesta formale a bv@mda-cro.com. La richiesta deve includere una descrizione dettagliata della domanda di ricerca, del piano di analisi, del set di variabili richiesto e della tempistica. La decisione del Comitato si baserà sul merito scientifico della proposta, sulla natura etica degli obiettivi e sulla disponibilità dei dati.
I richiedenti approvati dovranno firmare un Accordo di Trasferimento Dati (DTA), che li obbliga a utilizzare i dati esclusivamente per lo scopo dichiarato, a non tentare di re-identificare i partecipanti, a garantire la sicurezza dei dati e a riconoscere la fonte originale in qualsiasi pubblicazione. L'analisi deve essere condotta in conformità con il piano statistico pre-approvato.
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
- RSI
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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