Tianasen (ASO-GNAO1) für GNAO1-Enzephalopathie mit Epilepsie und Bewegungsstörungen. (ASO-GNAO1)
Eine offene, nicht-randomisierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von ASO-GNAO1 (Tianasen) bei Patienten mit GNAO1-Enzephalopathie mit Epilepsie und Bewegungsstörungen nach wiederholter intrathekaler Dosiseskalation.
Ziel dieser klinischen Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit des Prüfpräparats ASO-GNAO1 (Tianasen) bei pädiatrischen Patienten mit der c.607G>A-Mutation im GNAO1-Gen, die mit Epilepsie und neuroentwicklungsbedingten Störungen assoziiert ist, zu bewerten. Die Hauptfragen, die beantwortet werden sollen, sind:
- Verlangsamt oder stoppt die intrathekale Verabreichung von ASO-GNAO1 das Fortschreiten motorischer und kognitiver Symptome?
- Ist ASO-GNAO1 bei dieser Patientengruppe sicher und gut verträglich?
- Was ist die geeignete therapeutische Dosis?
Dies ist eine offene Studie ohne Placebo-Kontrollgruppe aufgrund der seltenen und schweren Natur der Erkrankung. Alle Teilnehmer erhalten das aktive Medikament.
Teilnehmer werden:
Über einen Zeitraum von 12 Monaten ansteigende Dosen von ASO-GNAO1 per intrathekaler Injektion erhalten.
Häufige neurologische Bewertungen, Biomarker-Tests und Sicherheitsüberwachungen durchlaufen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Variante c.607G>A im GNAO1-Gen ist eine Gain-of-Function (GOF)-Mutation, die mit Epilepsie und neuroentwicklungsbedingter Störung assoziiert ist.
ASO-GNAO1 (Tianasen) ist eine experimentelle Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Therapie, die für die Behandlung von GNAO1-Enzephalopathie entwickelt wurde. Ihr Wirkmechanismus ist die allelespezifische Unterdrückung der mutierten GNAO1-Proteinexpression auf mRNA-Ebene. Die Verbindung vermittelt den Abbau der mutierten mRNA oder hemmt deren Translation, wodurch die Synthese des pathogenen Proteins, das am Krankheitsverlauf beteiligt ist, gestoppt wird. Diese gezielte Unterdrückung soll neurodegenerative Prozesse mildern und eine teilweise oder vollständige Wiederherstellung der neuronalen Funktion ermöglichen.
Der Wirkstoffkandidat wurde durch eine Screening-Plattform identifiziert, die analog zu der für die Entwicklung von Milasen, einer von der FDA zugelassenen personalisierten ASO-Therapie für die Batten-Krankheit, verwendeten Plattform ist. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass ASO-GNAO1 (Tianasen) eine etwa 85%ige Unterdrückung der mutierten GNAO1-Allelaktivität (c.607G>A-Mutation) erreicht, während es keinen signifikanten Effekt auf das Wildtyp-Allel zeigt, was dessen Allelspezifität bestätigt.
Hintergrund und Begründung. Die GNAO1-Enzephalopathie ist eine schwere, schwächende monogene neuroentwicklungsbedingte Störung mit Beginn im Kindesalter, die durch fortschreitende motorische Dysfunktion und medikamentenresistente Epilepsie sowie Hyperkinese gekennzeichnet ist. Derzeit gibt es keine zugelassenen krankheitsmodifizierenden Therapien, und das Management beschränkt sich auf palliative und symptomatische Behandlung. Der Krankheitsverlauf ist progressiv und führt zu schwerer Entwicklungsverzögerung, tiefgreifender Behinderung und vorzeitigem Tod.
Die Begründung für diese erste Studie am Menschen ist die Bewertung des Potenzials von ASO-GNAO1 (Tianasen), den natürlichen Krankheitsverlauf in einer Population ohne alternative wirksame Behandlungsoptionen zu verändern.
Studiendesign und präklinische Begründung. Diese Studie stellt die erste Verabreichung von ASO-GNAO1 (Tianasen) am Menschen dar. Sie wird als experimentelle personalisierte therapeutische Entwicklungsbemühung für Kinder mit einer seltenen monogenen Mutation initiiert.
Das präklinische Toxikologieprogramm, das diese Studie unterstützt, umfasste Einzel- und Mehrfachdosistoxizitätsstudien an Ratten. Die Dosen wurden auf drei Ebenen (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg und 1,0 mg/kg) über intrathekale Bolusinjektion fünfmal über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Die maximale Beobachtungsdauer in der Mehrfachdosistoxizitätsstudie betrug 141 Tage (20 Wochen). Die festgelegte No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) und das Gesamtdesign des verkürzten präklinischen Pakets stimmen mit dem regulatorischen Präzedenzfall anderer personalisierter ASOs überein, wie z.B. Milasen, das für eine Einzelpatienten-Investigational New Drug (IND)-Anwendung zugelassen wurde.
Begründung für die Dosisauswahl. Die Startdosis und das Eskalationsschema für diese Studie basieren auf einer integrierten Analyse der präklinischen Toxikologiedaten, einschließlich der Bestimmung der NOAEL und der geschätzten maximal tolerierten Dosis. Weitere Rechtfertigung ergibt sich aus den bekannten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profilen strukturell und mechanistisch ähnlicher ASO-Verbindungen, die für die intrathekale Verabreichung bei neurologischen Erkrankungen zugelassen sind, insbesondere Nusinersen und die personalisierte Therapie Milasen. Die Dosierung ist so konzipiert, dass sie innerhalb der etablierten Sicherheitsmargen bleibt, während Konzentrationen angestrebt werden, von denen auf der Grundlage präklinischer Wirksamkeitsmodelle erwartet wird, dass sie therapeutisch sind.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Artem A Sharkov
- Telefonnummer: +7 (499) 487-54-51
- E-Mail: a.sharkov@pedklin.ru
Studienorte
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Moscow, Russland
- Rekrutierung
- Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University
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Kontakt:
- Elena D Belousova, Prof.
- Telefonnummer: +7 (499) 487-54-51
- E-Mail: edbelous56@gmail.com
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Informierte Einwilligung: Schriftliche Einwilligungserklärung der Eltern oder gesetzlichen Vormünder des Patienten und die Zustimmung des Kindes (sofern alters- und kognitionsabhängig anwendbar), eingeholt vor Beginn aller studienbezogenen Prozeduren.
- Alter: Männliche oder weibliche Kinder ab 1 Jahr (≥1 Jahr) bis 14 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung.
- Diagnose: Bestätigte c.607G>A-Variante des GNAO1-Gens durch genetische Testung und ein klinisches Bild, das sowohl Epilepsie als auch Bewegungsstörungen umfasst.
Behandlungsresistenz:
- Für Anfälle: Dokumentierte Resistenz gegenüber Antiepileptika vor dem Screening, definiert als Fortbestehen von Anfällen trotz adäquater Versuche mit mindestens zwei angemessen dosierten Antiepileptika.
- Für nicht-epileptische Hyperkinesien/Dystonie: Dokumentierte Resistenz gegenüber Antihyperkinetika vor dem Screening, definiert als Fortbestehen von beeinträchtigenden Hyperkinesien oder dystonen Attacken trotz adäquater Versuche mit mindestens zwei angemessen dosierten Antihyperkinetika.
- Kontrazeption (für Frauen mit Kinderwunschpotenzial): Für postmenarcheale Jugendliche ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening und Vereinbarung zur Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (z.B. Hormonimplantate, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar) während der gesamten Studienteilnahme.
Ausschlusskriterien:
- Unvertretbares Risiko: Jede gleichzeitig bestehende schwere medizinische, neurologische oder psychiatrische Erkrankung oder andere signifikante Umstände (z.B. instabiler klinischer Status), die nach Einschätzung des Prüfers das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko signifikant erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
- Undurchführbarkeit der Intervention: Jede anatomische Anomalie, Gerinnungsstörung, aktive Infektion oder andere Erkrankung, die eine Kontraindikation für oder ein Hindernis für die sichere Durchführung wiederholter Lumbalpunktionen zur intrathekalen Verabreichung des Studienmedikaments darstellt.
- Schwangerschaft oder Stillzeit: Schwangerschaft, Stillzeit oder Planung einer Schwangerschaft während des Studienzeitraums.
- Gleichzeitige experimentelle Therapie: Einnahme eines anderen Prüfpräparats, -geräts oder biologischen Produkts innerhalb von 1 Monat vor dem Screening oder innerhalb einer Periode von mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Produkts (je nachdem, was länger ist).
- Protokollkonformität: Jede andere Erkrankung, Kondition oder Verhaltensfaktor, die nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Patienten gefährden, die Einhaltung des Protokollplans ausschließen oder die Studien durchführung und Endpunktbewertungen beeinträchtigen könnte. Alter: 14 Jahre und älter
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: GNAO1 c.607G>A-Träger
Patienten, die auf Basis der Screening-Ergebnisse eingeschlossen werden, erhalten eine intrathekale Verabreichung des ASO-Medikaments Tianasen, beginnend mit einer minimalen Anfangsdosis von 0,3 mg/kg. Die Arzneimitteldosis wird alle 2 Wochen gesteigert, bis die erwartete therapeutische Dosis von 1,2 mg/kg erreicht ist. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis weiter auf 1,5 mg/kg erhöht werden. Nach Erreichen der endgültigen Dosisstufe wird eine Zwischenanalyse der Ergebnisse aus der Dosis-Eskalationsphase (einschließlich PK-, Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen) durchgeführt. Basierend auf den Ergebnissen dieser Analyse wird eine Entscheidung bezüglich der Fortsetzung der Studie unter Verwendung der erreichten Dosis getroffen. Die Studie kann vorzeitig beendet werden, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis als ungünstig eingestuft wird. |
Intrathekale Steigerungsdosen von 0,3 mg/kg bis 1,5 mg/kg (Einzelverabreichung pro Dosisstufe)
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderung der monatlichen Anfallshäufigkeit
Zeitfenster: Von Baseline bis Woche 50
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Anzahl von Anfällen pro Monat.
Maßeinheit: Anfälle pro Monat
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Von Baseline bis Woche 50
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Veränderung der gesamten monatlichen Anfallsdauer
Zeitfenster: Baseline bis Woche 50
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Gesamtdauer der Anfälle pro Monat. Maßeinheit: Minuten pro Monat |
Baseline bis Woche 50
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Änderung der Häufigkeit nicht-epileptischer hyperkinetischer und dystonischer Episoden
Zeitfenster: Baseline bis Woche 50
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Änderung der Häufigkeit nicht-epileptischer hyperkinetischer und dystonischer Episoden Einheit: Episoden pro Monat |
Baseline bis Woche 50
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Änderung der Dauer nicht-epileptischer hyperkinetischer und dystonischer Episoden
Zeitfenster: Baseline bis Woche 50
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Änderung der Dauer nicht-epileptischer hyperkinetischer und dystonischer Episoden Einheit: Minuten pro Monat |
Baseline bis Woche 50
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Änderung des epileptiformen Aktivitätsindex im EEG
Zeitfenster: Ausgangswert, Woche 46
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im quantitativen EEG-Epilepsieaktivitätsindex. Maßeinheit: Prozentsatz der Aufzeichnungszeit mit epileptiformer Aktivität Messbereich: 0-100 %, höherer Wert = schlechter |
Ausgangswert, Woche 46
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Änderung des Barry-Albright-Dystonie-Skala-Werts
Zeitfenster: Baseline, Woche 46
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Änderung des Barry-Albright-Dystonie-Skalenwerts Einheit: Score (0-160), höhere Werte deuten auf eine schwerere Dystonie hin
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Baseline, Woche 46
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Änderung der Dosierungen der Begleitmedikation
Zeitfenster: Ausgangswert, Woche 46
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Änderung der täglichen Gesamtmedikamentendosis Einheit: mg/kg/Tag |
Ausgangswert, Woche 46
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Veränderung des Gesamtwerts der Gross Motor Function Measure-88
Zeitfenster: Ausgangswert, Woche 46
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Änderung des Gesamtpunktewerts der Gross Motor Function Measure-88 Einheit: Punkte (0-100), höhere Werte zeigen eine bessere Funktion an |
Ausgangswert, Woche 46
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Veränderung des Entwicklungalters im Denver-Entwicklungsscreeningtest
Zeitfenster: Baseline und Woche 46
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Veränderung im Denver-Entwicklungsscreeningtest im Entwicklungsalter Einheit: Entwicklungsalter in Monaten |
Baseline und Woche 46
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Veränderung des Leiter-3 nonverbalen IQ-Werts
Zeitfenster: Baseline und Woche 46
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Änderung des Leiter-3 nonverbalen IQ-Werts. Einheit: IQ-Wert (Standardwert 30-170) |
Baseline und Woche 46
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Elena D Belousova, Prof, Pirogov Russian National Research Medical University
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- ASO-GNAO1
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Der Zugang zu anonymisierten IPD wird Forschern, die akademischen oder wissenschaftlichen Forschungseinrichtungen angehören, sowie Vertretern von Pharmaunternehmen gewährt, sofern der Antrag vom wissenschaftlichen Lenkungsausschuss der Studie genehmigt wird.
Antragsteller müssen einen formellen Antrag an bv@mda-cro.com stellen. Der Antrag muss eine detaillierte Beschreibung der Forschungsfrage, des Analyseplans, des erforderlichen Variablensatzes und des Zeitplans enthalten. Die Entscheidung des Ausschusses basiert auf dem wissenschaftlichen Wert des Vorschlags, der ethischen Natur der Ziele und der Verfügbarkeit der Daten.
Genehmigte Antragsteller müssen eine Datenübertragungsvereinbarung (DTA) unterzeichnen, die sie verpflichtet, die Daten ausschließlich für den angegebenen Zweck zu verwenden, nicht zu versuchen, Teilnehmer wieder zu identifizieren, die Datensicherheit zu gewährleisten und die ursprüngliche Quelle in etwaigen Veröffentlichungen anzuerkennen. Die Analyse muss gemäß dem vorab genehmigten statistischen Plan durchgeführt werden.
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- SAFT
- ICF
- CSR
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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