Tianasen (ASO-GNAO1) til GNAO1-encefalopati med epilepsi og bevægelsesforstyrrelser. (ASO-GNAO1)

Varianten c.607G>A i GNAO1-genet er en gain-of-funktion (GOF)-mutation forbundet med epilepsi og neuroudviklingsforstyrrelse.

ASO-GNAO1 (Tianasen) er en eksperimentel antisense-oligonukleotid (ASO)-terapi designet til behandling af GNAO1-encefalopati. Dens virkningsmekanisme er allel-specifik undertrykkelse af det muterede GNAO1-proteinudtryk på mRNA-niveauet. Forbindelsen medierer nedbrydningen af muteret mRNA eller hæmmer dets translation, hvilket derved standser syntesen af det patogene protein involveret i sygdomsprogressionen. Denne målrettede undertrykkelse forventes at mildne neurodegenerative processer og muliggøre delvis eller fuldstændig genoprettelse af neuronfunktion.

Dette lægemiddelkandidat blev identificeret gennem en screeningsplatform analog til den anvendt til udviklingen af Milasen, en FDA-godkendt personaliseret ASO-terapi for Batten-sygdom. In vitro-studier har påvist, at ASO-GNAO1 (Tianasen) opnår ca. 85% undertrykkelse af den muterede GNAO1-allelaktivitet (c.607G>A-mutation), mens den ikke viser nogen signifikant effekt på den vildtype-allel, hvilket bekræfter dens allel-specificitet.

Baggrund og begrundelse. GNAO1-encefalopati er en alvorlig, invalidiserende monogen neuroudviklingsforstyrrelse med debut i barndommen, karakteriseret ved progressiv motorisk dysfunktion og medicinresistent epilepsi og hyperkinese. I øjeblikket er der ingen godkendte sygdomsmodificerende terapier, og behandlingen er begrænset til palliativ og symptomatisk pleje. Sygdomsforløbet er progressivt og fører til alvorlig udviklingsforsinkelse, dyb handicappethed og for tidlig dødelighed.

Begrundelsen for dette første-menneske-studie er at evaluere potentialet af ASO-GNAO1 (Tianasen) til at ændre sygdommens naturlige historie i en population uden alternative effektive behandlingsmuligheder.

Studiedesign og præklinisk begrundelse. Dette studie udgør den første menneskelige administration af ASO-GNAO1 (Tianasen). Det er igangsat som en eksperimentel personaliseret terapeutisk udviklingsindsats for børn med en sjælden monogen mutation.

Det prækliniske toksikologiprogram, der understøtter denne prøve, omfattede enkelt- og gentagelsesdosistoksicitetsstudier i rotter. Doser blev administreret på tre niveauer (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg og 1,0 mg/kg) via intratekal bolusinjektion fem gange over en 12-ugers periode. Den maksimale observationsperiode i gentagelsesdosistoksicitetsstudiet var 141 dage (20 uger). Det etablerede No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) og den overordnede design af det forkortede prækliniske pakke er i overensstemmelse med den regulatoriske præcedens sat af andre personaliserede ASO'er, såsom Milasen, som blev autoriseret til en enkeltpatient-ansøgning om undersøgelsesnyt lægemiddel (IND).

Begrundelse for dosisvalg. Startdosisen og eskaleringsregimet for dette studie er baseret på en integreret analyse af de prækliniske toksikologidata, herunder bestemmelsen af NOAEL og den estimerede maksimale tolererede dosis. Yderligere begrundelse er afledt af de kendte farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler af strukturelt og mekanistisk lignende ASO-forbindelser godkendt til intratekal administration i neurologiske sygdomme, især nusinersen og den personaliserede terapi milasen. Dosering er designet til at forblive inden for de etablerede sikkerhedsmargener, mens den sigter mod koncentrationer, der forventes at være terapeutiske baseret på prækliniske effektivitetsmodeller.