Tianasen (ASO-GNAO1) for GNAO1-encefalopati med epilepsi og bevegelsesforstyrrelser. (ASO-GNAO1)

Varianten c.607G>A i GNAO1-genet er en gain-of-function (GOF)-mutasjon assosiert med epilepsi og nevro-utviklingsforstyrrelse.

ASO-GNAO1 (Tianasen) er en eksperimentell antisense-oligonukleotid (ASO)-terapi utviklet for behandling av GNAO1-encefalopati. Virkningsmekanismen er allelspesifisk undertrykkelse av det muterte GNAO1-proteinet på mRNA-nivå. Forbindelsen medierer nedbrytning av mutert mRNA eller hemmer dets translasjon, og stopper dermed syntesen av det patogene proteinet som er involvert i sykdomsutviklingen. Denne målrettede undertrykkelsen forventes å dempe nevrodegenerative prosesser og muliggjøre delvis eller fullstendig gjenoppretting av nevronal funksjon.

Legemiddelkandidaten ble identifisert gjennom et screeningsplattform analogt med det som ble brukt i utviklingen av Milasen, en FDA-godkjent personalisert ASO-terapi for Batten sykdom. In vitro-studier har vist at ASO-GNAO1 (Tianasen) oppnår omtrent 85% undertrykkelse av den muterte GNAO1-allelaktiviteten (c.607G>A-mutasjonen), uten å vise noen signifikant effekt på villtype-allelen, noe som bekrefter dens allelspesifisitet.

Bakgrunn og rasjonale. GNAO1-encefalopati er en alvorlig, invalidiserende monogen nevro-utviklingsforstyrrelse med barndomsstart, preget av progressiv motorisk dysfunksjon og medikamentresistent epilepsi og hyperkinesi. For øyeblikket finnes det ingen godkjente sykdomsmodifiserende terapier, og behandlingen er begrenset til palliativ og symptomatisk behandling. Sykdomsforløpet er progressivt og fører til alvorlig utviklingshemming, dyp funksjonshemming og for tidlig dødelighet.

Rasjonalet for denne første menneskelige studien er å evaluere potensialet til ASO-GNAO1 (Tianasen) til å endre sykdommens naturlige historie i en populasjon uten alternative effektive behandlingsalternativer.

Studiedesign og preklinisk rasjonale. Denne studien utgjør den første menneskelige administrasjonen av ASO-GNAO1 (Tianasen). Den er initiert som et eksperimentelt personalisert terapeutisk utviklingsarbeid for barn med en sjelden monogen mutasjon.

Det prekliniske toksikologiprogrammet som støtter denne studien inkluderte enkelt- og gjentatte dosetoksisitetsstudier i rotter. Dosene ble administrert på tre nivåer (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg og 1,0 mg/kg) via intratekal bolusinjeksjon fem ganger over en 12-ukers periode. Den maksimale observasjonsperioden i gjentatt dosetoksisitetsstudien var 141 dager (20 uker). Det etablerte No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) og den overordnede designen av det forkortede prekliniske pakken er i samsvar med det regulatoriske presedenset satt av andre personaliserte ASO-er, som Milasen, som ble godkjent for en enkeltpasient Investigational New Drug (IND)-søknad.

Rasjonale for dosevalg. Startdosen og eskaleringsregimet for denne studien er basert på en integrert analyse av de prekliniske toksikologidataene, inkludert fastsettelsen av NOAEL og den estimerte maksimale tolererte dosen. Videre begrunnelse er avledet fra de kjente farmakokinetiske og farmakodynamiske profilene til strukturelt og mekanistisk like ASO-forbindelser godkjent for intratekal administrasjon i nevrologiske sykdommer, spesielt nusinersen og den personaliserte terapien milasen. Dosering er designet for å forbli innenfor de etablerte sikkerhetsmarginene mens den sikter mot konsentrasjoner som forventes å være terapeutiske basert på prekliniske effektivitetsmodeller.