간질 및 운동 장애를 동반한 GNAO1 뇌병증에 대한 Tianasen (ASO-GNAO1). (ASO-GNAO1)
반복 척수강 내 투여 용량 증량 후, GNAO1 뇌병증과 간질 및 운동 장애를 동반한 환자에서 ASO-GNAO1(Tianasen)의 유효성과 안전성을 평가하는 개방형, 비무작위 연구.
이 임상시험의 목표는 간질 및 신경발달장애와 관련된 GNAO1 유전자의 c.607G>A 돌연변이를 가진 소아 환자에서 연구용 약물 ASO-GNAO1(Tianasen)의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다. 주요 질문은 다음과 같습니다:
- 척수강 내 투여된 ASO-GNAO1이 운동 및 인지 증상의 진행을 늦추거나 중단시킬까요?
- ASO-GNAO1은 이 환자 집단에서 안전하고 잘 견딜 수 있을까요?
- 적절한 치료 용량은 무엇일까요?
이 질병의 희귀성과 심각성으로 인해 이 연구는 플라시보 대조군 없이 진행되는 개방형 연구입니다. 모든 참가자는 활성 약물을 투여받게 됩니다.
참가자는:
12개월 동안 척수강 내 주사를 통해 점진적으로 증가하는 용량의 ASO-GNAO1을 투여받습니다.
빈번한 신경학적 평가, 바이오마커 검사 및 안전성 모니터링을 받게 됩니다.
연구 개요
상세 설명
GNAO1 유전자의 c.607G>A 변이는 간질 및 신경발달장애와 관련된 기능 획득(GOF) 돌연변이입니다.
ASO-GNAO1(Tianasen)은 GNAO1 뇌병증 치료를 위해 설계된 연구용 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 요법입니다. 작용 메커니즘은 mRNA 수준에서 돌연변이 GNAO1 단백질 발현의 대립유전자 특이적 억제입니다. 이 화합물은 돌연변이 mRNA의 분해를 매개하거나 번역을 억제하여 질병 진행과 관련된 병원성 단백질 합성을 중단시킵니다. 이러한 표적 억제는 신경퇴행 과정을 완화하고 신경 기능의 부분적 또는 완전한 회복을 촉진할 것으로 예상됩니다.
이 약물 후보물질은 FDA 승인을 받은 개인 맞춤형 ASO 요법인 밀라센(Milasen) 개발에 사용된 것과 유사한 스크리닝 플랫폼을 통해 확인되었습니다. 시험관 내 연구에서 ASO-GNAO1(Tianasen)은 돌연변이 GNAO1 대립유전자 활성(c.607G>A 돌연변이)을 약 85% 억제하는 반면 정상형 대립유전자에는 유의미한 영향을 미치지 않아 대립유전자 특이성을 확인하였습니다.
배경 및 근거. GNAO1 뇌병증은 소아기에 발병하는 심각하고 쇠약해지는 단일유전자 신경발달장애로, 진행성 운동 기능 장애와 약물 내성 간질 및 과다운동증이 특징입니다. 현재까지 승인된 질병 수정 치료법은 없으며, 대증 치료 및 증상 완화에 국한된 관리만 가능합니다. 질병 경과는 진행성으로, 심각한 발달 지연, 심각한 장애 및 조기 사망으로 이어집니다.
이 최초 인체 적용 연구의 근거는 대체 효과적 치료 옵션이 없는 환자 집단에서 ASO-GNAO1(Tianasen)이 질병의 자연 경사를 변경할 수 있는 잠재력을 평가하기 위함입니다.
연구 설계 및 전임상 근거. 이 연구는 ASO-GNAO1(Tianasen)의 최초 인체 투여를 구성합니다. 이는 희귀 단일유전자 돌연변이를 가진 아동을 위한 연구용 개인 맞춤형 치료 개발 노력으로 시작되었습니다.
이 시험을 뒷받침하는 전임상 독성학 프로그램에는 쥐를 대상으로 한 단회 및 반복 투여 독성 연구가 포함되었습니다. 용량은 12주 동안 5회에 걸쳐 척수강 내 볼루스 주사로 세 가지 수준(0.2mg/kg, 0.5mg/kg 및 1.0mg/kg)으로 투여되었습니다. 반복 투여 독성 연구에서 최대 관찰 기간은 141일(20주)이었습니다. 확립된 무독성량(NOAEL)과 간소화된 전임상 패키지의 전반적 설계는 단일 환자 연구용 신약(IND) 신청으로 승인된 밀라센(Milasen)과 같은 기타 개인 맞춤형 ASO에 의해 설정된 규제 선례와 일치합니다.
용량 선택 근거. 이 연구의 시작 용량 및 증량 요법은 NOAEL 결정 및 추정 최대 내약 용량을 포함한 전임상 독성학 데이터의 통합 분석에 기반합니다. 추가 근거는 신경계 질환에서 척수강 내 투여가 승인된 구조적·기계적으로 유사한 ASO 화합물, 특히 누시네르센(nusinersen) 및 개인 맞춤형 요법 밀라센(milasen)의 알려진 약동학 및 약력학 프로파일에서 도출되었습니다. 용량 설계는 확립된 안전 범위 내에 머물면서 전임상 효능 모델을 기반으로 치료 효과가 있을 것으로 예상되는 농도를 목표로 합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Artem A Sharkov
- 전화번호: +7 (499) 487-54-51
- 이메일: a.sharkov@pedklin.ru
연구 장소
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Moscow, 러시아 제국
- 모병
- Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University
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연락하다:
- Elena D Belousova, Prof.
- 전화번호: +7 (499) 487-54-51
- 이메일: edbelous56@gmail.com
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 동의서: 환자의 부모 또는 법적 보호자로부터 서면 동의서 및 아동의 동의(연령 및 인지 능력에 따라 적용 가능한 경우)를 연구 관련 절차 시작 전에 취득해야 합니다.
- 연령: 동의서 서명 시점에 1세 이상(≥1세)부터 14세까지의 남아 또는 여아입니다.
- 진단: 유전자 검사를 기반으로 GNAO1 유전자의 c.607G>A 변이가 확인되고, 간질 및 운동 장애를 모두 포함하는 임상 증상이 있어야 합니다.
치료 저항성:
- 간질 발작: 스크리닝 전 항경련제에 대한 저항성이 문서화되어야 하며, 이는 적절한 용량으로 처방된 최소 두 가지 항경련제를 충분히 시도했음에도 발작이 지속되는 것으로 정의됩니다.
- 비간질성 과운동증/이상운동증: 스크리닝 전 항과운동증 약물에 대한 저항성이 문서화되어야 하며, 이는 적절한 용량으로 처방된 최소 두 가지 항과운동증 약물을 충분히 시도했음에도 쇠약하게 하는 과운동증 또는 이상운동증 발작이 지속되는 것으로 정의됩니다.
- 피임(가임 능력이 있는 여성의 경우): 초경 후 여성 청소년의 경우, 스크리닝 시 음성 혈청 또는 소변 임신 검사 및 연구 참여 기간 동안 고효율 피임법(예: 호르몬 임플란트, 복합 경구 피임약, 자궁내 장치) 사용에 동의해야 합니다.
제외 기준:
- 허용 불가능한 위험: 연구 책임자의 판단에 따라 연구 참여 또는 연구용 제품 투여와 관련된 위험을 현저히 증가시키거나 연구 결과 해석을 방해할 수 있는 동반된 중증 의학적, 신경학적 또는 정신과적 상태 또는 기타 중대한 상황(예: 불안정한 임상 상태).
- 시술 불가능성: 연구 약물의 척수강 내 투여를 위한 반복적인 요추 천자를 안전하게 수행하는 데 금기증이 되거나 방해하는 해부학적 이상, 응고 장애, 활동성 감염 또는 기타 상태.
- 임신 또는 수유: 연구 기간 중 임신, 수유 또는 임신 의도.
- 동시 실험적 치료: 스크리닝 전 1개월 이내 또는 해당 제품의 최소 5반감기 기간(둘 중 더 긴 기간) 내에 다른 연구용 약물, 의료기기 또는 생물학적 제제를 투여받은 경우.
- 연구 계획서 준수: 연구 책임자의 의견에 따라 환자의 안전을 저해하거나 연구 계획서 일정 준수를 방해하거나 연구 수행 및 종료점 평가를 방해할 수 있는 기타 질병, 상태 또는 행동 요인. 연령: 14세 이상
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: GNAO1 c.607G>A 보유자
선별 검사 결과에 따라 등록된 환자는 ASO 약물 Tianasen의 척수강 내 투여를 받게 되며, 최소 초기 용량은 0.3mg/kg으로 시작됩니다. 약물 용량은 2주마다 증량되어 예상 치료 용량인 1.2mg/kg에 도달할 때까지 계속됩니다. 내약성이 양호한 경우, 용량은 1.5mg/kg까지 추가로 증가될 수 있습니다. 최종 용량 수준에 도달하면, 용량 증량 기간의 결과(약동학, 효능 및 안전성 평가 포함)에 대한 중간 분석이 수행됩니다. 이 분석 결과를 바탕으로, 달성된 용량을 사용한 연구의 지속 여부에 대한 결정이 내려집니다. 위험-편익 비율이 불리한 것으로 판단되면 연구가 조기 종료될 수 있습니다. |
척수강 내 0.3 mg/kg에서 1.5 mg/kg까지 점증 투여 (용량 수준당 단일 투여)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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월간 발작 빈도 변화
기간: 기저선부터 50주차까지
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월간 발작 에피소드 횟수의 기준선 대비 변화.
측정 단위: 월간 발작 횟수
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기저선부터 50주차까지
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발작의 월간 총 지속 시간 변화
기간: 베이스라인부터 50주까지
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한 달 동안 발작 에피소드 총 지속 시간의 기준선 대비 변화. 측정 단위: 분/월 |
베이스라인부터 50주까지
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비간질성 과운동 및 이긴장성 발작 빈도의 변화
기간: 기준선부터 50주까지
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비간질성 과운동 및 이완성 발작 빈도의 변화 단위: 월별 발작 횟수 |
기준선부터 50주까지
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비간질성 과운동 및 이완성 발작 지속 시간의 변화
기간: 베이스라인부터 50주차까지
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비간질성 과운동 및 이긴장성 발작 지속 시간의 변화 단위: 분/월 |
베이스라인부터 50주차까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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EEG에서의 간질 양상 활동 지수 변화
기간: 기준선, 46주차
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기준선 대비 정량적 EEG 간질성 활동 지수의 변화. 측정 단위: 간질성 활동이 기록된 시간의 백분율 측정 범위: 0-100%, 높은 값 = 더 나쁨 |
기준선, 46주차
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배리-알브라이트 이긴장증 척도 점수 변화
기간: 기준선, 46주차
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배리-알브라이트 이완불능증 척도 점수 변화 단위: 점수 (0-160), 높은 점수는 더 심각한 이완불능증을 나타냅니다
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기준선, 46주차
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동시 투여 약물 용량의 변화
기간: 기준치, 46주차
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일일 총 약물 용량 변화 단위: mg/kg/일 |
기준치, 46주차
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Gross Motor Function Measure-88 총 점수 변화
기간: 베이스라인, 46주
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대근육 운동 기능 측정-88 총 점수의 변화 단위: 점수 (0-100), 점수가 높을수록 기능이 더 좋음을 나타냅니다 |
베이스라인, 46주
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덴버 발달 검사 발달 연령 변화
기간: 기준선 및 46주차
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덴버 발달 선별 검사 발달 연령의 변화 단위: 개월 단위의 발달 연령 |
기준선 및 46주차
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Leiter-3 비언어적 IQ 점수 변화
기간: 기준선 및 46주차
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Leiter-3 비언어 IQ 점수의 변화. 단위: IQ 점수 (표준 점수 30-170) |
기준선 및 46주차
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Elena D Belousova, Prof, Pirogov Russian National Research Medical University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- ASO-GNAO1
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
익명화된 개별 참가자 데이터(IPD)는 학술 또는 과학 연구 기관 소속 연구자와 제약 회사 대표에게 제공되며, 이는 연구의 과학적 운영 위원회(Scientific Steering Committee)가 요청을 승인한 경우에 한합니다.
신청자는 bv@mda-cro.com으로 공식 요청서를 제출해야 합니다. 요청서에는 연구 질문, 분석 계획, 필요한 변수 세트 및 일정에 대한 상세 설명이 포함되어야 합니다. 위원회의 결정은 제안서의 과학적 가치, 목표의 윤리적 성격 및 데이터 가용성을 기준으로 이루어집니다.
승인된 신청자는 데이터 전송 계약(DTA)에 서명해야 하며, 이는 데이터를 명시된 목적으로만 사용하고, 참가자를 재식별하려는 시도를 하지 않으며, 데이터 보안을 보장하고, 모든 출판물에서 원본 출처를 인정할 의무를 부과합니다. 분석은 사전 승인된 통계 계획에 따라 수행되어야 합니다.
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
- CSR
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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