Tianasen (ASO-GNAO1) pro GNAO1-encefalopatii s epilepsií a pohybovými poruchami. (ASO-GNAO1)
Otevřená, nerandomizovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku ASO-GNAO1 (Tianasen) u pacientů s GNAO1-encefalopatií s epilepsií a pohybovými poruchami po opakované intratekální eskalaci dávky.
Cílem této klinické studie je vyhodnotit účinnost a bezpečnost zkoumaného léku ASO-GNAO1 (Tianasen) u pediatrických pacientů s mutací c.607G>A v genu GNAO1 spojenou s epilepsií a neurovývojovou poruchou. Hlavní otázky, na které se studie snaží odpovědět, jsou:
- Zpomaluje nebo zastavuje intratekální podání ASO-GNAO1 progresi motorických a kognitivních příznaků?
- Je ASO-GNAO1 bezpečný a dobře snášený v této pacientské populaci?
- Jaká je vhodná terapeutická dávka?
Tato studie je otevřená a nemá kontrolní skupinu s placebem kvůli vzácnému a závažnému charakteru onemocnění. Všichni účastníci obdrží aktivní lék.
Účastníci budou:
Obdržet postupně zvyšované dávky ASO-GNAO1 prostřednictvím intratekální injekce po dobu 12 měsíců.
Podstoupit častá neurologická vyšetření, testování biomarkerů a monitorování bezpečnosti.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Varianta c.607G>A v genu GNAO1 je mutace s funkčním ziskem (GOF) spojená s epilepsií a neurovývojovou poruchou.
ASO-GNAO1 (Tianasen) je experimentální terapie antisense oligonukleotidem (ASO) určená k léčbě GNAO1-encefalopatie. Její mechanismus účinku spočívá v alelově specifické supresi exprese mutantní GNAO1 bílkoviny na úrovni mRNA. Tato sloučenina zprostředkovává degradaci mutantní mRNA nebo inhibuje její translaci, čímž zastavuje syntézu patogenní bílkoviny podílející se na progresi onemocnění. Tato cílená suprese by měla zmírnit neurodegenerativní procesy a umožnit částečnou nebo úplnou obnovu neuronální funkce.
Tento kandidátní lék byl identifikován pomocí screeningové platformy analogické té, která byla použita pro vývoj Milasenu, personalizované ASO terapie pro Battenovu chorobu schválené FDA. In vitro studie prokázaly, že ASO-GNAO1 (Tianasen) dosahuje přibližně 85% suprese aktivity mutantní GNAO1 alely (mutace c.607G>A), zatímco nevykazuje významný účinek na divoký typ alely, což potvrzuje její alelovou specificitu.
Pozadí a zdůvodnění. GNAO1 encefalopatie je závažná, invalidizující monogenní neurovývojová porucha s počátkem v dětství, charakterizovaná progresivní motorickou dysfunkcí a farmakorezistentní epilepsií a hyperkinézou. V současné době neexistují žádné schválené chorobu modifikující terapie a léčba je omezena na paliativní a symptomatickou péči. Průběh onemocnění je progresivní, vede k závažnému vývojovému zpoždění, hlubokému postižení a předčasné úmrtnosti.
Zdůvodnění této první studie u lidí spočívá v hodnocení potenciálu ASO-GNAO1 (Tianasen) změnit přirozený průběh onemocnění u populace bez alternativních účinných léčebných možností.
Studijní design a preklinické zdůvodnění. Tato studie představuje první podání ASO-GNAO1 (Tianasen) lidem. Je zahájena jako experimentální snaha o vývoj personalizované terapie pro děti s vzácnou monogenní mutací.
Preklinický toxikologický program podporující tuto studii zahrnoval studie toxicity po jednorázové a opakované dávce u potkanů. Dávky byly podávány ve třech úrovních (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1,0 mg/kg) intratekální bolusovou injekcí pětkrát během 12týdenního období. Maximální doba pozorování ve studii toxicity po opakované dávce byla 141 dní (20 týdnů). Stanovená úroveň bez pozorovaného nepříznivého účinku (NOAEL) a celkový design zkráceného preklinického balíčku jsou v souladu s regulačním precedentem stanoveným jinými personalizovanými ASO, jako je Milasen, který byl schválen pro individuální žádost o investigační nový lék (IND).
Zdůvodnění výběru dávky. Počáteční dávka a režim eskalace pro tuto studii jsou založeny na integrované analýze preklinických toxikologických dat, včetně stanovení NOAEL a odhadované maximální tolerované dávky. Další zdůvodnění vychází ze známých farmakokinetických a farmakodynamických profilů strukturálně a mechanisticky podobných ASO sloučenin schválených pro intratekální podání u neurologických onemocnění, zejména nusinersenu a personalizované terapie milasenu. Dávkování je navrženo tak, aby zůstalo v rámci stanovených bezpečnostních limitů a zároveň dosáhlo koncentrací, u kterých se na základě preklinických účinnostních modelů předpokládá terapeutický účinek.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Artem A Sharkov
- Telefonní číslo: +7 (499) 487-54-51
- E-mail: a.sharkov@pedklin.ru
Studijní místa
-
-
-
Moscow, Rusko
- Nábor
- Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University
-
Kontakt:
- Elena D Belousova, Prof.
- Telefonní číslo: +7 (499) 487-54-51
- E-mail: edbelous56@gmail.com
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zařazení:
- Informovaný souhlas: Písemný informovaný souhlas rodičů nebo zákonných zástupců pacienta a souhlas dítěte (pokud je to vzhledem k věku a kognitivním schopnostem vhodné), získaný před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
- Věk: Chlapci a dívky ve věku 1 roku a starší (≥1 rok) až do 14 let v době podpisu informovaného souhlasu.
- Diagnóza: Potvrzená varianta c.607G>A genu GNAO1 na základě genetického testování a klinický obraz zahrnující jak epilepsii, tak pohybové poruchy.
Rezistence k léčbě:
- Pro záchvaty: Doložená rezistence k antikonvulzivům před zařazením do studie, definovaná jako přetrvávání záchvatů navzdory adekvátnímu vyzkoušení alespoň dvou vhodně dávkovaných antikonvulziv.
- Pro neepileptické hyperkineze/dystonie: Doložená rezistence k antihyperkinetickým lékům před zařazením do studie, definovaná jako přetrvávání invalidizujících hyperkinezí nebo dystonických záchvatů navzdory adekvátnímu vyzkoušení alespoň dvou vhodně dávkovaných antihyperkinetických léků.
- Koncepce (pro ženy s reprodukčním potenciálem): Pro dospívající dívky po menarché negativní těhotenský test ze séra nebo moči při screeningu a souhlas s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. hormonální implantáty, kombinovaná orální antikoncepce, nitroděložní tělísko) po celou dobu účasti ve studii.
Kritéria vyloučení:
- Nepřijatelné riziko: Jakýkoli současný závažný zdravotní, neurologický nebo psychiatrický stav nebo jakákoli jiná významná okolnost (např. nestabilní klinický stav), která by podle posouzení zkoušejícího lékaře mohla významně zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním zkoumaného přípravku, nebo by mohla narušit interpretaci výsledků studie.
- Nemožnost provedení zákroku: Jakákoli anatomická abnormalita, porucha srážlivosti krve, aktivní infekce nebo jiný stav, který je kontraindikací nebo znemožňuje bezpečné provedení opakovaných lumbálních punkcí pro intratekální podání studijního léku.
- Těhotenství nebo kojení: Těhotenství, kojení nebo záměr otěhotnět během doby trvání studie.
- Současná experimentální terapie: Podání jakéhokoli jiného zkoumaného léčiva, zařízení nebo biologického přípravku do 1 měsíce před screeningem nebo v období alespoň 5 poločasů tohoto přípravku (podle toho, co je delší).
- Dodržování protokolu: Jakékoli jiné onemocnění, stav nebo behaviorální faktor, který by podle názoru zkoušejícího lékaře mohl ohrozit bezpečnost pacienta, znemožnit dodržování harmonogramu protokolu nebo narušit průběh studie a hodnocení koncových bodů. Věk: 14 let a starší
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Nositelé genu GNAO1 c.607G>A
Pacienti zařazení na základě výsledků screeningu dostanou intratekální podání léku ASO Tianasen, počínaje minimální počáteční dávkou 0,3 mg/kg. Dávka léku bude každé 2 týdny zvyšována, dokud nebude dosažena očekávaná terapeutická dávka 1,2 mg/kg. Při dobré snášenlivosti může být dávka dále zvýšena na 1,5 mg/kg. Po dosažení konečné dávkové úrovně bude provedena průběžná analýza výsledků z období eskalace dávky (včetně hodnocení PK, účinnosti a bezpečnosti). Na základě výsledků této analýzy bude učiněno rozhodnutí o pokračování studie s použitím dosažené dávky. Studie může být předčasně ukončena, pokud bude poměr rizika a přínosu považován za nepříznivý. |
Intratekálně stoupající dávky od 0,3 mg/kg do 1,5 mg/kg (jednorázová aplikace na každé dávkové úrovni)
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna měsíční frekvence záchvatů
Časové okno: Od výchozí hodnoty do 50. týdne
|
Změna od výchozí hodnoty v počtu záchvatů za měsíc.
Jednotka měření: záchvaty za měsíc
|
Od výchozí hodnoty do 50. týdne
|
|
Změna celkové měsíční doby trvání záchvatů
Časové okno: Od výchozího stavu do 50. týdne
|
Změna oproti výchozí hodnotě v celkové délce trvání epileptických záchvatů za měsíc. Jednotka měření: minuty za měsíc |
Od výchozího stavu do 50. týdne
|
|
Změna frekvence neepileptických hyperkinetických a dystonických epizod
Časové okno: Základní hodnota do 50. týdne
|
Změna frekvence neepileptických hyperkinetických a dystonických epizod Jednotka: epizody za měsíc |
Základní hodnota do 50. týdne
|
|
Změna délky trvání neepileptických hyperkinetických a dystonických epizod
Časové okno: Od výchozí hodnoty do 50. týdne
|
Změna v délce trvání neepileptických hyperkinetických a dystonických epizod Jednotka: minuty za měsíc |
Od výchozí hodnoty do 50. týdne
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna indexu epileptiformní aktivity na EEG
Časové okno: Výchozí hodnota, 46. týden
|
Změna od výchozí hodnoty v kvantitativním EEG indexu epileptiformní aktivity. Jednotka měření: procento času záznamu s epileptiformní aktivitou Rozsah měření: 0-100 %, vyšší hodnota = horší |
Výchozí hodnota, 46. týden
|
|
Změna skóre na Barry-Albrightově škále dystonie
Časové okno: Výchozí stav, 46. týden
|
Změna skóre na škále Barry-Albright pro dystonii Jednotka: skóre (0-160), vyšší skóre znamená horší dystonii
|
Výchozí stav, 46. týden
|
|
Změna v dávkování současně užívaných léků
Časové okno: Výchozí hodnota, 46. týden
|
Změna celkové denní dávky medikace Jednotka: mg/kg/den |
Výchozí hodnota, 46. týden
|
|
Změna celkového skóre Gross Motor Function Measure-88
Časové okno: Výchozí stav, 46. týden
|
Změna celkového skóre Gross Motor Function Measure-88 Jednotka: skóre (0–100), vyšší skóre znamená lepší funkci |
Výchozí stav, 46. týden
|
|
Změna vývojového věku v Denverově vývojovém screeningovém testu
Časové okno: výchozí hodnota a týden 46
|
Změna vývojového věku v Denverovém screeningovém testu vývoje Jednotka: vývojový věk v měsících |
výchozí hodnota a týden 46
|
|
Změna v neverbálním IQ skóre Leiter-3
Časové okno: Výchozí hodnota a týden 46
|
Změna skóre neverbálního IQ Leiter-3. Jednotka: skóre IQ (standardní skóre 30-170) |
Výchozí hodnota a týden 46
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Elena D Belousova, Prof, Pirogov Russian National Research Medical University
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- ASO-GNAO1
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Přístup k anonymizovaným individuálním pacientovým datům bude udělen výzkumníkům působícím na akademických nebo vědeckých výzkumných institucích, stejně jako zástupcům farmaceutických společností, za předpokladu, že žádost bude schválena Vědeckým řídícím výborem studie.
Žadatelé musí podat formální žádost na bv@mda-cro.com. Žádost musí obsahovat podrobný popis výzkumné otázky, plán analýzy, požadovanou sadu proměnných a časový harmonogram. Rozhodnutí výboru bude založeno na vědecké hodnotě návrhu, etické povaze cílů a dostupnosti dat.
Schválení žadatelé budou muset podepsat Dohodu o převodu dat (DTA), která je zavazuje používat data výhradně k uvedenému účelu, nepokoušet se o opětovnou identifikaci účastníků, zajistit bezpečnost dat a uvést původní zdroj v jakýchkoli publikacích. Analýza musí být provedena v souladu s předem schváleným statistickým plánem.
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
- ICF
- CSR
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .