Tianasen (ASO-GNAO1) för GNAO1-encefalopati med epilepsi och rörelserubbningar. (ASO-GNAO1)

Varianten c.607G>A i GNAO1-genet är en gain-of-function (GOF)-mutation associerad med epilepsi och neuroutvecklingsstörning.

ASO-GNAO1 (Tianasen) är en experimentell antisense-oligonukleotid (ASO)-terapi utformad för behandling av GNAO1-encefalopati. Dess verkningsmekanism är allelspecifik undertryckning av det muterade GNAO1-proteinet på mRNA-nivå. Föreningen medger nedbrytning av muterat mRNA eller inhiberar dess translation, varigenom syntesen av det patogena proteinet som är inblandat i sjukdomsförloppet stoppas. Detta riktade undertryckande förväntas mildra neurodegenerativa processer och underlätta partiell eller fullständig återställning av nervcellens funktion.

Läkemedelskandidaten identifierades genom en screeningsplattform analog med den som användes för utvecklingen av Milasen, en FDA-godkänd personanpassad ASO-terapi för Batten-sjukdom. In vitro-studier har visat att ASO-GNAO1 (Tianasen) uppnår ungefär 85 % undertryckning av den muterade GNAO1-allelaktiviteten (c.607G>A-mutationen) samtidigt som den inte visar någon signifikant effekt på den vildtypiga allelen, vilket bekräftar dess allelspecificitet.

Bakgrund och motivering. GNAO1-encefalopati är en allvarlig, försvårande monogen neuroutvecklingsstörning med debut i barndomen, kännetecknad av progressiv motorisk dysfunktion samt läkemedelsresistent epilepsi och hyperkinesi. För närvarande finns inga godkända sjukdomsmodifierande terapier, och behandlingen är begränsad till palliativ och symtomatisk vård. Sjukdomsförloppet är progressivt och leder till allvarlig utvecklingsförsening, djup funktionsnedsättning och förtida dödlighet.

Motiveringen för denna första studien på människor är att utvärdera potentialen hos ASO-GNAO1 (Tianasen) att förändra sjukdomens naturliga förlopp i en population utan alternativa effektiva behandlingsalternativ.

Studiedesign och preklinisk motivering. Denna studie utgör den första administreringen av ASO-GNAO1 (Tianasen) på människor. Den initieras som ett experimentellt personanpassat terapeutiskt utvecklingsarbete för barn med en sällsynt monogen mutation.

Det prekliniska toxikologiprogram som stöder detta försök omfattade toxicitetsstudier med enkel- och upprepad dosering på råttor. Doserna administrerades på tre nivåer (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg och 1,0 mg/kg) via intratekal bolusinjektion fem gånger under en 12-veckorsperiod. Den maximala observationsperioden i upprepad doseringstoxicitetsstudien var 141 dagar (20 veckor). Den fastställda No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) och den övergripande designen för det förkortade prekliniska paketet överensstämmer med den regulatoriska prejudikat som fastställts av andra personanpassade ASO:er, såsom Milasen, som godkändes för en enskild patients ansökan om undersökningsnytt läkemedel (IND).

Motivering för dosval. Startdosen och eskalationsregimen för denna studie baseras på en integrerad analys av de prekliniska toxikologidata, inklusive bestämning av NOAEL och den beräknade maximalt tolererade dosen. Ytterligare motivering härrör från de kända farmakokinetiska och farmakodynamiska profilerna för strukturellt och mekanistiskt liknande ASO-föreningar godkända för intratekal administrering vid neurologiska sjukdomar, särskilt nusinersen och den personanpassade terapin milasen. Doseringen är utformad för att förbli inom de fastställda säkerhetsmarginalerna samtidigt som den riktar in sig på koncentrationer som förväntas vara terapeutiska baserat på prekliniska effektmodeller.