Tianasen (ASO-GNAO1) w leczeniu encefalopatii GNAO1 z padaczką i zaburzeniami ruchowymi. (ASO-GNAO1)

Wariant c.607G>A w genie GNAO1 jest mutacją zysku funkcji (GOF) związaną z padaczką i zaburzeniami neurorozwojowymi.

ASO-GNAO1 (Tianasen) jest badawczą terapią antysensownym oligonukleotydem (ASO) opracowaną do leczenia encefalopatii GNAO1. Jej mechanizm działania polega na allelospecyficznej supresji ekspresji mutantowego białka GNAO1 na poziomie mRNA.
Związek ten pośredniczy w degradacji mutantowego mRNA lub hamuje jego translację, tym samym zatrzymując syntezę białka patogennego związanego z postępem choroby.
Oczekuje się, że ta ukierunkowana supresja złagodzi procesy neurodegeneracyjne i ułatwi częściowe lub całkowite przywrócenie funkcji neuronalnej.

Kandydat na lek został zidentyfikowany za pomocą platformy przesiewowej analogicznej do tej używanej przy opracowywaniu Milasenu, spersonalizowanej terapii ASO zatwierdzonej przez FDA do leczenia choroby Battena.
Badania in vitro wykazały, że ASO-GNAO1 (Tianasen) osiąga około 85% supresji aktywności allelu mutantowego GNAO1 (mutacja c.607G>A), nie wykazując jednocześnie istotnego wpływu na allel dzikiego typu, co potwierdza jego allelospecyficzność.

Tło i uzasadnienie.
Encefalopatia GNAO1 jest ciężkim, wyniszczającym monogennym zaburzeniem neurorozwojowym o początku w dzieciństwie, charakteryzującym się postępującą dysfunkcją motoryczną oraz lekooporną padaczką i hiperkinezą.
Obecnie nie ma zatwierdzonych terapii modyfikujących przebieg choroby, a leczenie ogranicza się do opieki paliatywnej i objawowej.
Przebieg choroby jest postępujący, prowadząc do ciężkiego opóźnienia rozwojowego, głębokiej niepełnosprawności i przedwczesnej śmiertelności.

Uzasadnieniem tego pierwszego badania na ludziach jest ocena potencjału ASO-GNAO1 (Tianasen) do zmiany naturalnej historii choroby w populacji bez alternatywnych, skutecznych opcji leczenia.

Projekt badania i uzasadnienie przedkliniczne.
To badanie stanowi pierwsze podanie ASO-GNAO1 (Tianasen) człowiekowi.
Jest ono inicjowane jako badawczy, spersonalizowany wysiłek rozwojowy terapeutyczny dla dzieci z rzadką mutacją monogenną.

Program toksykologii przedklinicznej wspierający to badanie obejmował badania toksyczności pojedynczej i powtarzanej dawki u szczurów.
Dawki podawano na trzech poziomach (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg) poprzez dooponową iniekcję bolusową pięć razy w okresie 12 tygodni.
Maksymalny okres obserwacji w badaniu toksyczności powtarzanej dawki wynosił 141 dni (20 tygodni).
Ustalony poziom bez obserwowanego niekorzystnego efektu (NOAEL) oraz ogólny projekt skróconego pakietu przedklinicznego są zgodne z precedensem regulacyjnym ustanowionym przez inne spersonalizowane ASO, takie jak Milasen, który został zatwierdzony w ramach indywidualnego wniosku o badanie nowego leku (IND).

Uzasadnienie doboru dawki.
Dawka początkowa i schemat jej zwiększania w tym badaniu opierają się na zintegrowanej analizie danych toksykologii przedklinicznej, w tym na określeniu NOAEL i szacowanej maksymalnej tolerowanej dawki.
Dalsze uzasadnienie pochodzi ze znanych profili farmakokinetycznych i farmakodynamicznych strukturalnie i mechanistycznie podobnych związków ASO zatwierdzonych do podawania dooponowego w chorobach neurologicznych, w szczególności nusinersenu oraz spersonalizowanej terapii milasenu.
Dawkowanie zaprojektowano tak, aby pozostawało w ustalonych granicach bezpieczeństwa, jednocześnie osiągając stężenia, które, zgodnie z modelami skuteczności przedklinicznej, mają być terapeutyczne.