Tianasen (ASO-GNAO1) GNAO1-Enkefalopatiaan Epilepsian ja Liikehäiriöiden kanssa. (ASO-GNAO1)
Avoimen luokan, ei-satunnaistettu tutkimus ASO-GNAO1:n (Tianasen) tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on GNAO1-encefalopatia epilepsian ja liikehäiriöiden kanssa toistuvan intratekaalisen annoksen nousun jälkeen.
Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on arvioida tutkimuslääkkeen ASO-GNAO1 (Tianasen) tehoa ja turvallisuutta lapsipotilailla, joilla on GNAO1-geenissä c.607G>A-mutaatio, joka liittyy epilepsiaan ja neurokehityshäiriöön. Pääkysymykset, joihin pyritään vastaamaan, ovat:
- Hidastavatko tai pysäyttävätkö ASO-GNAO1:n intratekaaliset annokset motoristen ja kognitiivisten oireiden etenemisen?
- Onko ASO-GNAO1 turvallinen ja hyvin siedetty tässä potilasryhmässä?
- Mikä on sopiva hoitoannos?
Tämä on avoimen etiketin tutkimus ilman lumekontrolliryhmää sairauden harvinaisuuden ja vakavuuden vuoksi. Kaikki osallistujat saavat aktiivista lääkettä.
Osallistujat:
Saatavat ASO-GNAO1:n kasvavia annoksia intratekaalisella injektiolla 12 kuukauden ajan.
Läpikäyvät säännöllisiä neurologisia arviointeja, biomarkkeritestejä ja turvallisuuden seurantaa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
GNAO1-geenin variantti c.607G>A on toiminnanlisäysmutaatio (GOF), joka liittyy epilepsiaan ja neurokehityshäiriöön.
ASO-GNAO1 (Tianasen) on tutkittava antisense-oligonukleotiditerapia (ASO), joka on suunniteltu GNAO1-encefalopatian hoitoon. Sen toimintamekanismi on mutatoituneen GNAO1-proteiinin ilmentymisen alleelispesifinen tukahduttaminen mRNA-tasolla. Yhdiste välittää mutatoituneen mRNA:n hajoamista tai estää sen translaatiota, mikä pysäyttää tautikehitykseen liittyvän patogeenisen proteiinin synteesin. Tämän kohdennetun tukahduttamisen odotetaan lievittävän neurodegeneratiivisia prosesseja ja edistävän hermosolujen toiminnan osittaista tai täydellistä palautumista.
Lääkeaine-ehdokas tunnistettiin seulontaplattformilla, joka on vastaava kuin Milasenin kehittämisessä käytetty, FDA:n hyväksymä henkilökohtainen ASO-terapia Battenin taudille. In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että ASO-GNAO1 (Tianasen) saavuttaa noin 85 %:n tukahdutuksen mutatoituneen GNAO1-alleelin aktiivisuudelle (c.607G>A-mutaatio) samalla, kun sillä ei ole merkittävää vaikutusta villityypin alleeliin, mikä vahvistaa sen alleelispesifisyyden.
Tausta ja perustelu. GNAO1-encefalopatia on vakava, heikentävä lapsuusiän alkainen monogeeninen neurokehityshäiriö, jolle on ominaista etenevä motorinen toimintahäiriö sekä lääkkeille vastustuskykyinen epilepsia ja hyperkinesia. Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyjä tautimuuntavia hoitomuotoja, ja hoito rajoittuu palliatiiviseen ja oireiden lievittämiseen. Taudinkulku on etenevä, johtaen vakavaan kehitysvammaisuuteen, syvään vammautumiseen ja ennenaikaiseen kuolleisuuteen.
Tämän ensimmäisen ihmisessä tehtävän tutkimuksen perustelu on arvioida ASO-GNAO1:n (Tianasen) mahdollisuutta muuttaa taudin luonnollista historiaa väestössä, jolla ei ole vaihtoehtoisia tehokkaita hoitovaihtoehtoja.
Tutkimussuunnittelu ja prekliininen perustelu. Tämä tutkimus muodostaa ensimmäisen ihmisessä tehdyn ASO-GNAO1:n (Tianasen) annostelun. Se aloitetaan tutkimuksellisena henkilökohtaisena terapeuttisena kehitystyönä harvinaisen monogeenisen mutaation omaaville lapsille.
Tätä koetta tukevassa prekliinisessä toksikologiaohjelmassa olivat mukana yksittäis- ja toistettujen annosten toksisuustutkimukset rottien kanssa. Annoksia annettiin kolmella tasolla (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg ja 1,0 mg/kg) intratekaalisella bolusruiskutuksella viisi kertaa 12 viikon aikana. Toistettujen annosten toksisuustutkimuksen maksimi havaintojakso oli 141 päivää (20 viikkoa). Vahvistettu havaitsemattoman haitallisen vaikutuksen taso (NOAEL) ja lyhennetyn prekliinisen paketin kokonaissuunnittelu ovat yhdenmukaisia muiden henkilökohtaisten ASO:iden, kuten Milasenin, asettaman sääntelyen esikuvan kanssa, joka hyväksyttiin yksittäisen potilaan tutkittavaksi uudeksi lääkkeeksi (IND) hakemusta varten.
Annoksen valinnan perustelu. Tämän tutkimuksen lähtöannos ja annoksen nostosuunnitelma perustuvat prekliinisten toksikologiatietojen integroituun analyysiin, mukaan lukien NOAEL:n määrittäminen ja arvioitu maksimi siedetty annos. Lisäperustelu on johdettu rakenteellisesti ja mekanistisesti samankaltaisten ASO-yhdisteiden tunnetuista farmakokineettisista ja farmakodynaamisista profiileista, jotka on hyväksytty intratekaaliseen annosteluun neurologisissa sairauksissa, erityisesti nusinerseenissä ja henkilökohtaisessa terapiasa milasenissa. Annostelu on suunniteltu pysymään vahvistettujen turvallisuusmarginaalien sisällä samalla, kun kohdennetaan prekliinisten tehoa koskevien mallien perusteella terapeuttisiksi odotettuja pitoisuuksia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Artem A Sharkov
- Puhelinnumero: +7 (499) 487-54-51
- Sähköposti: a.sharkov@pedklin.ru
Opiskelupaikat
-
-
-
Moscow, Venäjä
- Rekrytointi
- Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Elena D Belousova, Prof.
- Puhelinnumero: +7 (499) 487-54-51
- Sähköposti: edbelous56@gmail.com
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Inkluusio-kriteerit:
- Valistunut suostumus: Potilaan vanhempien tai laillisen huoltajan kirjallinen valistunut suostumus sekä lapsen suostumus (sovellettavissa iän ja kognitiivisen kyvyn perusteella), joka on hankittu ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen aloittamista.
- Ikä: Mies- tai naispuoliset lapset, jotka ovat 1 vuotta vanhoja ja sitä vanhempia (≥1 vuotta) ja alle 14-vuotiaita valistuneen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
- Diagnoosi: Geneettisen testauksen perusteella varmistettu GNAO1-geenin c.607G>A-variantti sekä kliininen oireisto, joka sisältää sekä epilepsiaa että liikehäiriöitä.
Hoidon vastustuskyky:
- Kohtauksille: Ennakkovaiheessa dokumentoitu vastustuskyky epilepsialääkitykselle, määriteltynä kohtausten jatkumisena riittävästi annosteltujen vähintään kahden epilepsialääkkeen asianmukaisen kokeilun jälkeen.
- Epileptisille hyperkineesioille/dystonialle: Ennakkovaiheessa dokumentoitu vastustuskyky hyperkineesioiden lääkitykselle, määriteltynä heikentävien hyperkineesioiden tai dystoniakohtausten jatkumisena riittävästi annosteltujen vähintään kahden hyperkineesioiden lääkkeen asianmukaisen kokeilun jälkeen.
- Ehkäisy (hedelmällisyysikäisille naisille): Kuukautisten alkaneille tytöille negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaudentesti ennakkovaiheessa sekä sitoutuminen erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien (esim. hormonaaliset implantit, yhdistetyt ehkäisypillerit, kohdun sisäinen ehkäisylaite) käyttöön koko tutkimusjakson ajan.
Ekskluusio-kriteerit:
- Hyväksymätön riski: Mikä tahansa samanaikainen vakava sairaus, neurologinen tai psykiatrinen tila tai mikä tahansa muu merkittävä seikka (esim. epävakaa kliininen tila), joka tutkijan arvion mukaan voi merkittävästi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkittavan tuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa.
- Toimenpiteen mahdottomuus: Mikä tahansa anatominen poikkeama, hyytymishäiriö, aktiivinen infektio tai muu tila, joka muodostaa kontraindikaation tai estää turvallisen toistuvan lannerangan pistoksen suorittamisen tutkimuslääkkeen intratekaalista antamista varten.
- Raskaus tai imetys: Raskaus, imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimusjakson aikana.
- Samanaikainen kokeellinen hoito: Minkä tahansa muun tutkittavan lääkkeen, laitteen tai biologisten tuotteen saanti 1 kuukautta ennen ennakkovaihetta tai vähintään 5 tuotteen puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi).
- Protokollan noudattaminen: Mikä tahansa muu sairaus, tila tai käyttäytymistekijä, joka tutkijan mielestä voi vaarantaa potilaan turvallisuuden, estää aikataulun mukaisen protokollan noudattamisen tai häiritä tutkimuksen suorittamista ja päätepisteiden arviointia. Ikä: 14 vuotta ja sitä vanhemmat
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: GNAO1 c.607G>A-kantajat
Potilaat, jotka valitaan seulontatulosten perusteella, saavat intratekaalista annostelua ASO-lääkkeellä Tianasen, aloittaen vähimmäisalkuannoksella 0,3 mg/kg. Lääkeannosta korotetaan kahden viikon välein, kunnes odotettu terapiamäärä 1,2 mg/kg saavutetaan. Hyvällä siedettävyydellä annosta voidaan edelleen nostaa 1,5 mg/kg:iin. Kun lopullinen annostaso on saavutettu, suoritetaan väliraportti annoksen nostojaksosta (mukaan lukien PK, tehokkuus ja turvallisuusarvioinnit). Tämän analyysin tulosten perusteella tehdään päätös tutkimuksen jatkamisesta saavutetulla annoksella. Tutkimus voidaan keskeyttää ennenaikaisesti, jos riski-hyöty-suhdetta pidetään epäedullisena. |
Intratekalaaliset annokset 0,3 mg/kg:stä 1,5 mg/kg:aan (yksi annostelu per annostaso)
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kuukausittaisten kohtausten tiheyden muutos
Aikaikkuna: Perustaso viikkoon 50
|
Muutos lähtöarvosta kohtausjaksojen lukumäärässä kuukaudessa.
Mittayksikkö: kohtauksia kuukaudessa |
Perustaso viikkoon 50
|
|
Muutos kohtauksien kuukausittaisen kokonaiskeston
Aikaikkuna: Perusarvo viikolle 50
|
Muutos lähtöarvosta kohtausjaksojen kokonaiskestossa kuukaudessa. Mittayksikkö: minuuttia kuukaudessa |
Perusarvo viikolle 50
|
|
Muutos ei-epileptisten hyperkineettisten ja dystonisten kohtausten tiheydessä
Aikaikkuna: Alkuarvosta viikkoon 50
|
Epileptisten hyperkinettisten ja dystonisten kohtausten esiintymistiheyden muutos Yksikkö: kohtauksia kuukaudessa |
Alkuarvosta viikkoon 50
|
|
Muutos ei-epileptisten hyperkineettisten ja dystonisten jaksojen kestossa
Aikaikkuna: Alkuarvosta 50. viikkoon
|
Epileptisten hyperkineettisten ja dystonisten kohtausten keston muutos Yksikkö: minuuttia kuukaudessa |
Alkuarvosta 50. viikkoon
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos epileptiformisen toiminnan indeksissä EEG:ssä
Aikaikkuna: Perustaso, viikko 46
|
Muutos lähtöarvosta kvantitatiivisen EEG:n epileptiformisen aktiivisuuden indeksissä. Mittayksikkö: prosenttiosuus epileptiformisesta aktiivisuudesta tallennusajasta Mittausalue: 0–100 %, korkeampi arvo = huonompi |
Perustaso, viikko 46
|
|
Barry-Albright-dystonia-asteikon pistemäärän muutos
Aikaikkuna: Alkupiste, viikko 46
|
Barry-Albright-dystoniaskalan pistemäärän muutos Yksikkö: pistemäärä (0-160), korkeammat pistemäärät osoittavat pahempaa dystoniaa
|
Alkupiste, viikko 46
|
|
Muutos samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden annoksissa
Aikaikkuna: Perustaso, viikko 46
|
Kokonaispäivittäisen lääkeannoksen muutos Yksikkö: mg/kg/päivä |
Perustaso, viikko 46
|
|
Muutos Gross Motor Function Measure-88 -kokonaispisteissä
Aikaikkuna: Alkutilanne, viikko 46
|
Muutos Gross Motor Function Measure-88 -kokonaispisteissä Yksikkö: pisteet (0-100), korkeammat pisteet osoittavat parempaa toimintakykyä |
Alkutilanne, viikko 46
|
|
Muutos Denver-kehitystestin kehitysiässä
Aikaikkuna: alkuperäinen ja viikko 46
|
Denverin kehityksen seulontatestin kehitysiän muutos Yksikkö: kehitysiä kuukausina |
alkuperäinen ja viikko 46
|
|
Leiter-3 ei-verbaalisen älykkyysosamäärän pistemäärän muutos
Aikaikkuna: Alkupiste ja viikko 46
|
Muutos Leiter-3 sanattoman älykkyysosamäärän pisteessä. Yksikkö: ÄO-pisteet (standardipisteet 30–170) |
Alkupiste ja viikko 46
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Elena D Belousova, Prof, Pirogov Russian National Research Medical University
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- ASO-GNAO1
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
Anonymisoituihin yksilöidyn potilastietojen (IPD) pääsy myönnetään akateemisiin tai tieteellisiin tutkimuslaitoksiin kuuluville tutkijoille sekä lääketeollisuuden yritysten edustajille, mikäli pyyntö hyväksytään tutkimuksen tieteellisellä ohjauskomitealla.
Hakijoiden on toimitettava virallinen pyyntö osoitteeseen bv@mda-cro.com. Pyynnön on sisällettävä yksityiskohtainen kuvaus tutkimuskysymyksestä, analyysisuunnitelmasta, tarvittavasta muuttujajoukosta ja aikataulusta. Komitean päätös perustuu ehdotuksen tieteelliseen arvoon, tavoitteiden eettiseen luonteeseen ja datan saatavuuteen.
Hyväksytyt hakijat joutuvat allekirjoittamaan tietojen siirtoa koskevan sopimuksen (DTA), joka velvoittaa heitä käyttämään dataa ainoastaan ilmoitettuun tarkoitukseen, olemaan yrittämättä tunnistaa osallistujia uudelleen, varmistamaan tietoturvan ja mainitsemaan alkuperäisen lähteen kaikissa julkaisuissa. Analyysi on suoritettava ennalta hyväksytyn tilastollisen suunnitelman mukaisesti.
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .