Tianasen (ASO-GNAO1) para Encefalopatia GNAO1 com Epilepsia e Distúrbios do Movimento. (ASO-GNAO1)

A variante c.607G>A no gene GNAO1 é uma mutação de ganho de função (GOF) associada a epilepsia e perturbação do neurodesenvolvimento.

ASO-GNAO1 (Tianasen) é uma terapia investigacional com oligonucleótido antisenso (ASO) concebida para o tratamento da encefalopatia GNAO1. O seu mecanismo de ação é a supressão alelo-específica da expressão da proteína GNAO1 mutante ao nível do mRNA. O composto medeia a degradação do mRNA mutante ou inibe a sua tradução, interrompendo assim a síntese da proteína patogénica implicada na progressão da doença. Espera-se que esta supressão direcionada mitigue os processos neurodegenerativos e facilite a restauração parcial ou completa da função neuronal.

O candidato a fármaco foi identificado através de uma plataforma de rastreio análoga à utilizada para o desenvolvimento de Milasen, uma terapia personalizada com ASO autorizada pela FDA para a doença de Batten. Estudos in vitro demonstraram que o ASO-GNAO1 (Tianasen) atinge aproximadamente 85% de supressão da atividade do alelo GNAO1 mutante (mutação c.607G>A), sem mostrar efeito significativo no alelo de tipo selvagem, confirmando a sua alelo-especificidade.

Antecedentes e Fundamentação. A encefalopatia GNAO1 é uma perturbação monogénica grave e debilitante do neurodesenvolvimento com início na infância, caracterizada por disfunção motora progressiva, epilepsia farmacorresistente e hipercinesia. Atualmente, não existem terapias modificadoras da doença aprovadas, e o tratamento limita-se a cuidados paliativos e sintomáticos. O curso da doença é progressivo, levando a atraso grave no desenvolvimento, deficiência profunda e mortalidade prematura.

A fundamentação para este primeiro estudo em humanos é avaliar o potencial do ASO-GNAO1 (Tianasen) para alterar a história natural da doença numa população sem opções de tratamento eficazes alternativas.

Desenho do Estudo e Fundamentação Pré-clínica. Este estudo constitui a primeira administração em humanos do ASO-GNAO1 (Tianasen). É iniciado como um esforço de desenvolvimento terapêutico personalizado investigacional para crianças com uma mutação monogénica rara.

O programa de toxicologia pré-clínica que suporta este ensaio incluiu estudos de toxicidade de dose única e repetida em ratos. As doses foram administradas em três níveis (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg) através de injeção intratecal em bolus cinco vezes ao longo de um período de 12 semanas. O período máximo de observação no estudo de toxicidade de dose repetida foi de 141 dias (20 semanas). O Nível Sem Efeito Adverso Observado (NOAEL) estabelecido e o desenho geral do pacote pré-clínico abreviado são consistentes com o precedente regulamentar estabelecido por outros ASOs personalizados, como o Milasen, que foi autorizado para um pedido de Novo Fármaco de Investigação (IND) para um único doente.

Fundamentação para a Seleção da Dose. A dose inicial e o regime de escalada para este estudo baseiam-se numa análise integrada dos dados de toxicologia pré-clínica, incluindo a determinação do NOAEL e a dose máxima tolerada estimada. Justificação adicional deriva dos perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos conhecidos de compostos ASO estrutural e mecanicamente semelhantes aprovados para administração intratecal em doenças neurológicas, nomeadamente nusinersena e a terapia personalizada milasena. A dosagem é concebida para permanecer dentro das margens de segurança estabelecidas, visando concentrações que se antecipa serem terapêuticas com base em modelos de eficácia pré-clínicos.