Tianasen (ASO-GNAO1) a GNAO1-Encephalopathia epilepsziával és mozgászavarokkal járó formájára. (ASO-GNAO1)
Nyílt címkéjű, nem randomizált vizsgálat a GNAO1-encephalopathiás betegekben előforduló epilepszia és mozgászavarok kezelésére szolgáló ASO-GNAO1 (Tianasen) hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére ismételt intratekális dózisemelés után.
A klinikai vizsgálat célja annak értékelése, hogy az ASO-GNAO1 (Tianasen) kísérleti gyógyszer mennyire hatékony és biztonságos GNAO1 gén c.607G>A mutációval rendelkező, epilepsziával és neurofejlődési rendellenességgel összefüggő gyermekbetegnél. A fő kérdések, amelyekre választ szeretne találni:
- Lassítja vagy megállítja-e az ASO-GNAO1 intraterkális beadása a motoros és kognitív tünetek progresszióját?
- Biztonságos és jól tolerált-e az ASO-GNAO1 ebben a betegpopulációban?
- Mi a megfelelő terápiás dózis?
Ez egy nyílt címkéjű tanulmány, amely nem tartalmaz placebó-kontrollcsoportot a betegség ritka és súlyos jellege miatt. Minden résztvevő aktív gyógyszert kap.
A résztvevők:
ASO-GNAO1 emelkedő dózisokat kapnak intraterkális injekció formájában egy 12 hónapos időszak alatt.
Gyakori neurológiai értékeléseken, biomarkerek tesztelésén és biztonsági monitorozáson esnek át.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A GNAO1 gén c.607G>A variánsa egy funkciót-növelő (GOF) mutáció, amely epilepsziához és neurofejlődési rendellenességhez kapcsolódik.
Az ASO-GNAO1 (Tianasen) egy vizsgálati antiszenz oligonukleotid (ASO) terápia, amely a GNAO1-encephalopathia kezelésére tervezték. Működési mechanizmusa a mutáns GNAO1 fehérje expressziójának allél-specifikus gátlása az mRNS szinten. A vegyület a mutáns mRNS lebontását közvetíti vagy a transzlációját gátolja, ezzel megállítva a betegségprogresszióban szerepet játszó patogén fehérje szintézisét. Ennek a célzott gátlásnak a neurodegeneratív folyamatok enyhítésére és a neuronális funkció részleges vagy teljes helyreállításának elősegítésére számítanak.
A gyógyszerjelöltet egy olyan szűrési platformon azonosították, amely hasonló a Milasen, az FDA által engedélyezett személyre szabott ASO terápia Batten-kórra történő fejlesztéséhez használthoz. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az ASO-GNAO1 (Tianasen) körülbelül 85%-os gátlást ér el a mutáns GNAO1 allél aktivitásánál (c.607G>A mutáció), miközben a vad típusú allélra nincs jelentős hatása, ami megerősíti allél-specifikusságát.
Háttér és indoklás. A GNAO1 encephalopathia súlyos, leépítő, gyermekkori kezdetű monogén neurofejlődési rendellenesség, amelyet progresszív motoros diszfunkció és gyógyszerrezisztens epilepszia és hiperkinézis jellemez. Jelenleg nincsenek engedélyezett betegségmódosító terápiák, és a kezelés palliatív és tüneti ellátásra korlátozódik. A betegséglefolyás progresszív, súlyos fejlődési késéshez, mély fogyatékossághoz és korai halálozáshoz vezet.
Ennek az első emberi tanulmánynak az indoklása, hogy értékelje az ASO-GNAO1 (Tianasen) potenciálját a betegség természetes lefolyásának megváltoztatására egy olyan populációban, ahol nincsenek alternatív hatékony kezelési lehetőségek.
Tanulmánytervezés és preklinikai indoklás. Ez a tanulmány az ASO-GNAO1 (Tianasen) első emberi alkalmazását jelenti. Ritka monogén mutációval rendelkező gyermekek vizsgálati személyre szabott terápiás fejlesztési erőfeszítéseként indították.
A vizsgálatot támogató preklinikai toxikológiai program egyszeri és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokat tartalmazott patkányokban. A dózisokat három szinten (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg és 1,0 mg/kg) intrathekális bolusz injekcióval adták ötször egy 12 hetes időszak alatt. Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálat maximális megfigyelési időszaka 141 nap (20 hét) volt. A megállapított Nem Megfigyelt Káros Hatási Szint (NOAEL) és a rövidített preklinikai csomag általános tervezése összhangban van más személyre szabott ASO-k, mint például a Milasen által megteremtett szabályozási precedenssel, amelyet egyetlen beteg vizsgálati új gyógyszer (IND) alkalmazására engedélyeztek.
Dózisválasztás indoklása. A tanulmány kezdő dózisa és dózisemelési rendszere a preklinikai toxikológiai adatok integrált elemzésén alapul, beleértve a NOAEL meghatározását és a becsült maximális tolerált dózist. További indoklást a szerkezetileg és mechanikailag hasonló ASO vegyületek ismert farmakokinetikai és farmakodinámiás profiljai szolgáltatnak, amelyeket neurológiai betegségek intrathekális alkalmazására engedélyeztek, különösen a nusinerszen és a személyre szabott terápia milasen. A dózisbeállítás célja, hogy a megállapított biztonsági határokon belül maradjon, miközben a preklinikai hatékonysági modellek alapján terápiásnak várható koncentrációkat céloz meg.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Artem A Sharkov
- Telefonszám: +7 (499) 487-54-51
- E-mail: a.sharkov@pedklin.ru
Tanulmányi helyek
-
-
-
Moscow, Oroszország
- Toborzás
- Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University
-
Kapcsolatba lépni:
- Elena D Belousova, Prof.
- Telefonszám: +7 (499) 487-54-51
- E-mail: edbelous56@gmail.com
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevonási kritériumok:
- Tájékozott beleegyezés: A beteg szülő(i) vagy törvényes gyámjának írásos tájékozott beleegyezése és a gyermek hozzájárulása (ahol az életkor és kognitív képesség alapján alkalmazandó), amelyet bármely vizsgálati eljárás megkezdése előtt kell beszerezni.
- Életkor: Fiú vagy lánygyermekek, akik a tájékozott beleegyezés aláírásakor 1 évesek vagy idősebbek (≥1 év) és 14 évesek.
- Diagnózis: Genetikai vizsgálat alapján megerősített c.607G>A variáns a GNAO1 génben, valamint klinikai megjelenés, amely magában foglalja az epilepsziát és a mozgászavarokat.
Kezelésrezisztencia:
- Rohamokra vonatkozóan: A szűrés előtt dokumentált ellenállás rohamellenes gyógyszerekkel szemben, amelyet a legalább két megfelelően adagolt rohamellenes gyógyszer megfelelő próbálkozása ellenére fennmaradó rohamok határoznak meg.
- Nem epileptikus hiperkinéziák/disztoniára vonatkozóan: A szűrés előtt dokumentált ellenállás antihiperkinetikus gyógyszerekkel szemben, amelyet a legalább két megfelelően adagolt antihiperkinetikus gyógyszer megfelelő próbálkozása ellenére fennmaradó gyengítő hiperkinéziák vagy disztoniás rohamok határoznak meg.
- Fogamzásgátlás (szaporodási potenciállal rendelkező nőknél): A menarche utáni serdülőkorú lányoknál negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszt a szűrés során, valamint megegyezés a magas hatékonyságú fogamzásgátlási módszerek (pl. hormonális implantátumok, kombinált orális fogamzásgátlók, méhen belüli eszköz) használatára a vizsgálati részvétel teljes időtartama alatt.
Kizárási kritériumok:
- Elfogadhatatlan kockázat: Bármilyen egyidejű súlyos orvosi, neurológiai vagy pszichiátriai állapot, vagy bármilyen más jelentős körülmény (pl. instabil klinikai állapot), amely a Vizsgálatvezető megítélése szerint jelentősen növelheti a vizsgálati részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával járó kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését.
- Beavatkozás lehetetlensége: Bármilyan anatómiai rendellenesség, véralvadási zavar, aktív fertőzés vagy más állapot, amely ellenjavallatot jelent vagy kizárja a vizsgálati gyógyszer intratekális beadásához szükséges ismételt lumbális punkciók biztonságos elvégzését.
- Terhesség vagy szoptatás: Terhesség, szoptatás vagy terhesség tervezése a vizsgálati időszak alatt.
- Egyidejű kísérleti terápia: Bármilyen más vizsgálati gyógyszer, eszköz vagy biológiai termék bevétele a szűrés előtt 1 hónapon belül vagy annak a terméknek legalább 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb).
- Protokoll betartása: Bármilyen más betegség, állapot vagy viselkedési tényező, amely a Vizsgálatvezető véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát, kizárhatja a protokoll ütemtervének betartását, vagy zavarhatja a vizsgálat lebonyolítását és végpontértékeléseit. Életkor: 14 éves vagy idősebb
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: GNAO1 c.607G>A hordozók
A szűrési eredmények alapján bevont betegek intratekális úton kapják majd a Tianasen ASO gyógyszert, 0,3 mg/kg minimális kezdő adaggal. A gyógyszeradagot két hetente emelik, amíg el nem érik a várható 1,2 mg/kg-os terápiás adagot. Jó tolerálhatóság esetén az adag tovább növelhető 1,5 mg/kg-ra. A végső adagszint elérésekor az adag-emelési időszak eredményeinek (beleértve a PK, hatékonyság és biztonságosság értékelését) köztes elemzése történik. Az elemzés eredményei alapján döntés születik a vizsgálat folytatásáról az elért adaggal. A vizsgálat előzetesen megszakítható, ha a kockázat-haszon arányt kedvezőtlennek ítélik. |
Intrathekális fokozott adagok 0,3 mg/kg-tól 1,5 mg/kg-ig (egyszeri beadás adagszintenként)
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Havi rohamgyakoriság változása
Időkeret: Alapvonaltól a 50. hétig
|
Az alapvonalhoz képest változás a havani rohamok számában.
Mértékegység: roham havonta
|
Alapvonaltól a 50. hétig
|
|
A rohamok havi összes időtartamának változása
Időkeret: Alapvonaltól az 50. hétig
|
Alapértékhez képest változás a havasi roham-epizódok teljes időtartamában. Mértékegység: perc havonta |
Alapvonaltól az 50. hétig
|
|
Nem epilepsziás hiperkinetikus és disztoniás epizódok gyakoriságának változása
Időkeret: Alapvonaltól az 50. hétig
|
A nem epilepsziás hiperkinetikus és disztóniás epizódok gyakoriságának változása Egység: epizódok havonta |
Alapvonaltól az 50. hétig
|
|
A nem epilepsziás hiperkinetikus és disztóniás epizódok időtartamának változása
Időkeret: Alapvonaltól az 50. hétig
|
Nem-epileptikus hyperkinetikus és disztoniás epizódok időtartamának változása Egység: perc havonta |
Alapvonaltól az 50. hétig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
EEG-n mért epileptiform aktivitási index változása
Időkeret: Alapvonal, 46. hét
|
A kvantitatív EEG epileptiform aktivitási index alapvonalhoz viszonyított változása. Mértékegység: epileptiform aktivitással töltött felvételi idő százalékban Mérték tartománya: 0-100%, magasabb érték = rosszabb |
Alapvonal, 46. hét
|
|
A Barry-Albright Dystonia Scale pontszám változása
Időkeret: Kiindulási állapot, 46. hét
|
A Barry-Albright dystonia-skála pontszámának változása Mértékegység: pont (0-160), a magasabb pontszámok súlyosabb dystoniát jeleznek
|
Kiindulási állapot, 46. hét
|
|
A társbetegség gyógyszeres kezelésének adagjának változása
Időkeret: Alapvonal, 46. hét
|
A napi gyógyszeradag teljes változása Egység: mg/kg/nap |
Alapvonal, 46. hét
|
|
A Gross Motor Function Measure-88 összpontszám változása
Időkeret: Kiindulási érték, 46. hét
|
Változás a Gross Motor Function Measure-88 teljes pontszámában Egység: pontszám (0-100), a magasabb pontszámok jobb funkciót jeleznek |
Kiindulási érték, 46. hét
|
|
Denver Fejlődésvizsgáló Teszt fejlődési kor változása
Időkeret: alapvonal és 46. hét
|
Denver Fejlődésvizsgáló Teszt fejlődési korának változása Egység: fejlődési kor hónapokban |
alapvonal és 46. hét
|
|
Leiter-3 nem verbális IQ-pontszám változása
Időkeret: Alapvonal és 46. hét
|
A Leiter-3 nem verbális IQ pontszám változása. Egység: IQ pontszám (szabványos pontszám 30-170) |
Alapvonal és 46. hét
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Kutatásvezető: Elena D Belousova, Prof, Pirogov Russian National Research Medical University
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- ASO-GNAO1
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
IPD megosztási időkeret
IPD-megosztási hozzáférési feltételek
A de-identifikált IPD-hez való hozzáférést akadémiai vagy tudományos kutatóintézetekhez tartozó kutatóknak, valamint gyógyszergyártó cégek képviselőinek biztosítjuk, feltéve, hogy a kérést a tanulmány Tudományos Irányító Bizottsága jóváhagyja.
A jelentkezőknek formális kérvényt kell benyújtaniuk a bv@mda-cro.com e-mail címre. A kérelemnek tartalmaznia kell a kutatási kérdés részletes leírását, az elemzési tervet, a szükséges változókészletet és az időkeretet. A Bizottság döntése a javaslat tudományos érdemein, a célkitűzések etikai jellegén és az adatok rendelkezésre állásán alapul.
A jóváhagyott jelentkezőknek alá kell írniuk egy Adatátviteli Megállapodást (DTA), amely kötelezi őket arra, hogy az adatokat kizárólag a megjelölt célra használják, ne próbálják újra azonosítani a résztvevőket, biztosítsák az adatok biztonságát, és minden kiadványban felhívják a figyelmet az eredeti forrásra. Az elemzést az előzetesen jóváhagyott statisztikai tervnek megfelelően kell elvégezni.
Az IPD megosztását támogató információ típusa
- STUDY_PROTOCOL
- NEDV
- ICF
- CSR
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .