Tianasen (ASO-GNAO1) para la encefalopatía GNAO1 con epilepsia y trastornos del movimiento. (ASO-GNAO1)
Un estudio abierto, no aleatorizado para evaluar la eficacia y seguridad de ASO-GNAO1 (Tianasen) en pacientes con encefalopatía GNAO1 con epilepsia y trastornos del movimiento tras una escalada de dosis intratecal repetida.
El objetivo de este ensayo clínico es evaluar la eficacia y seguridad del fármaco en investigación ASO-GNAO1 (Tianasen) en pacientes pediátricos con la mutación c.607G>A en el gen GNAO1 asociada con epilepsia y trastorno del neurodesarrollo. Las principales preguntas que pretende responder son:
- ¿La administración intratecal de ASO-GNAO1 ralentiza o detiene la progresión de los síntomas motores y cognitivos?
- ¿Es ASO-GNAO1 seguro y bien tolerado en esta población de pacientes?
- ¿Cuál es la dosis terapéutica apropiada?
Este es un estudio abierto sin un grupo control con placebo debido a la naturaleza rara y grave de la enfermedad. Todos los participantes recibirán el fármaco activo.
Los participantes:
Recibirán dosis crecientes de ASO-GNAO1 mediante inyección intratecal durante un período de 12 meses.
Se someterán a evaluaciones neurológicas frecuentes, pruebas de biomarcadores y monitorización de seguridad.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La variante c.607G>A en el gen GNAO1 es una mutación de ganancia de función (GOF) asociada con epilepsia y trastorno del neurodesarrollo.
ASO-GNAO1 (Tianasen) es una terapia experimental de oligonucleótido antisentido (ASO) diseñada para el tratamiento de la encefalopatía por GNAO1. Su mecanismo de acción es la supresión alelo-específica de la expresión de la proteína mutante GNAO1 a nivel de ARNm. El compuesto media la degradación del ARNm mutante o inhibe su traducción, deteniendo así la síntesis de la proteína patógena implicada en la progresión de la enfermedad. Se anticipa que esta supresión dirigida mitigará los procesos neurodegenerativos y facilitará la restauración parcial o completa de la función neuronal.
El candidato a fármaco fue identificado mediante una plataforma de cribado análoga a la utilizada para el desarrollo de Milasen, una terapia personalizada de ASO autorizada por la FDA para la enfermedad de Batten. Los estudios in vitro han demostrado que ASO-GNAO1 (Tianasen) logra aproximadamente un 85% de supresión de la actividad del alelo mutante GNAO1 (mutación c.607G>A) sin mostrar un efecto significativo sobre el alelo de tipo salvaje, confirmando su especificidad alelo-específica.
Antecedentes y fundamentación. La encefalopatía por GNAO1 es un trastorno monogénico grave y debilitante del neurodesarrollo de inicio en la infancia, caracterizado por disfunción motora progresiva, epilepsia farmacorresistente e hipercinesia. Actualmente, no existen terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas, y el manejo se limita a cuidados paliativos y sintomáticos. El curso de la enfermedad es progresivo, conduciendo a un retraso grave del desarrollo, discapacidad profunda y mortalidad prematura.
La fundamentación de este primer estudio en humanos es evaluar el potencial de ASO-GNAO1 (Tianasen) para alterar la historia natural de la enfermedad en una población sin opciones de tratamiento efectivas alternativas.
Diseño del estudio y fundamentación preclínica. Este estudio constituye la primera administración en humanos de ASO-GNAO1 (Tianasen). Se inicia como un esfuerzo de desarrollo terapéutico personalizado experimental para niños con una mutación monogénica rara.
El programa de toxicología preclínica que respalda este ensayo incluyó estudios de toxicidad de dosis única y repetida en ratas. Las dosis se administraron en tres niveles (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg y 1,0 mg/kg) mediante inyección intratecal en bolo cinco veces durante un período de 12 semanas. El período máximo de observación en el estudio de toxicidad de dosis repetida fue de 141 días (20 semanas). El Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL) establecido y el diseño general del paquete preclínico abreviado son consistentes con el precedente regulatorio establecido por otros ASO personalizados, como Milasen, que fue autorizado para una solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación (IND) para un solo paciente.
Fundamentación para la selección de dosis. La dosis inicial y el régimen de escalada para este estudio se basan en un análisis integrado de los datos de toxicología preclínica, incluida la determinación del NOAEL y la dosis máxima tolerada estimada. Una justificación adicional se deriva de los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos conocidos de compuestos ASO estructural y mecanicísticamente similares aprobados para administración intratecal en enfermedades neurológicas, notablemente nusinersen y la terapia personalizada milasen. La dosificación está diseñada para mantenerse dentro de los márgenes de seguridad establecidos mientras se apuntan a concentraciones que se anticipan terapéuticas basadas en modelos de eficacia preclínica.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Artem A Sharkov
- Número de teléfono: +7 (499) 487-54-51
- Correo electrónico: a.sharkov@pedklin.ru
Ubicaciones de estudio
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Moscow, Rusia
- Reclutamiento
- Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University
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Contacto:
- Elena D Belousova, Prof.
- Número de teléfono: +7 (499) 487-54-51
- Correo electrónico: edbelous56@gmail.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado: Consentimiento informado por escrito de los padres o tutores legales del paciente y asentimiento del niño (cuando sea aplicable según la edad y capacidad cognitiva), obtenido antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
- Edad: Niños o niñas de 1 año o más (≥1 año) hasta 14 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
- Diagnóstico: Variante c.607G>A confirmada en el gen GNAO1 basada en pruebas genéticas, y una presentación clínica que incluye tanto epilepsia como trastornos del movimiento.
Resistencia al tratamiento:
- Para convulsiones: Resistencia documentada a medicamentos anticonvulsivos antes del cribado, definida como la persistencia de convulsiones a pesar de ensayos adecuados de al menos dos medicamentos anticonvulsivos con dosis apropiadas.
- Para hiperquinesias/distonía no epilépticas: Resistencia documentada a medicamentos anti-hipercinéticos antes del cribado, definida como la persistencia de hiperquinesias incapacitantes o ataques distónicos a pesar de ensayos adecuados de al menos dos medicamentos anti-hipercinéticos con dosis apropiadas.
- Anticoncepción (para mujeres con potencial reproductivo): Para adolescentes femeninas post-menarquia, una prueba de embarazo en suero u orina negativa en el cribado y acuerdo de utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (por ejemplo, implantes hormonales, anticonceptivos orales combinados, dispositivo intrauterino) durante todo el período de participación en el estudio.
Criterios de exclusión:
- Riesgo inaceptable: Cualquier condición médica, neurológica o psiquiátrica grave concurrente, o cualquier otra circunstancia significativa (por ejemplo, estado clínico inestable) que, en opinión del Investigador, pueda aumentar significativamente el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación, o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
- Imposibilidad de intervención: Cualquier anomalía anatómica, trastorno de coagulación, infección activa u otra condición que constituya una contraindicación o impida la realización segura de punciones lumbares repetidas para la administración intratecal del fármaco del estudio.
- Embarazo o lactancia: Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada durante el período del estudio.
- Terapia experimental concurrente: Recepción de cualquier otro fármaco, dispositivo o producto biológico en investigación dentro de 1 mes antes del cribado o dentro de un período de al menos 5 vidas medias de ese producto (lo que sea más largo).
- Cumplimiento del protocolo: Cualquier otra enfermedad, condición o factor conductual que, en opinión del Investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente, impedir la adherencia al calendario del protocolo o interferir con la realización del estudio y las evaluaciones de los puntos finales. Edad: 14 años o más
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Portadores de GNAO1 c.607G>A
Los pacientes inscritos en función de los resultados del cribado recibirán la administración intratecal del fármaco ASO Tianasen, comenzando con una dosis inicial mínima de 0,3 mg/kg. La dosis del fármaco se escalará cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis terapéutica prevista de 1,2 mg/kg. Con buena tolerabilidad, la dosis puede aumentarse aún más hasta 1,5 mg/kg. Al alcanzar el nivel de dosis final, se realizará un análisis intermedio de los resultados del período de escalada de dosis (incluidas las evaluaciones de PK, eficacia y seguridad). En función de los resultados de este análisis, se tomará una decisión sobre la continuación del estudio utilizando la dosis alcanzada. El estudio puede finalizar prematuramente si se considera que la relación riesgo-beneficio es desfavorable. |
Dosis intratecales escalonadas desde 0,3 mg/kg hasta 1,5 mg/kg (administración única por nivel de dosis)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la frecuencia mensual de convulsiones
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 50
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Cambio desde el valor basal en el número de episodios de convulsiones por mes.
Unidad de medida: convulsiones por mes
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Desde el inicio hasta la semana 50
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Cambio en la duración mensual total de las convulsiones
Periodo de tiempo: De la línea basal a la semana 50
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Cambio desde el inicio en la duración total de los episodios de convulsiones por mes. Unidad de medida: minutos por mes |
De la línea basal a la semana 50
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Cambio en la frecuencia de episodios hipercinéticos y distónicos no epilépticos
Periodo de tiempo: Baseline a la semana 50
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Cambio en la frecuencia de episodios hipercinéticos y distónicos no epilépticos Unidad: episodios por mes |
Baseline a la semana 50
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Cambio en la duración de episodios hipercinéticos y distónicos no epilépticos
Periodo de tiempo: Desde la línea base hasta la semana 50
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Cambio en la duración de episodios hipercinéticos y distónicos no epilépticos Unidad: minutos por mes |
Desde la línea base hasta la semana 50
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el índice de actividad epileptiforme en el EEG
Periodo de tiempo: Línea basal, Semana 46
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Cambio desde el valor basal en el índice de actividad epileptiforme cuantitativa del EEG. Unidad de medida: porcentaje del tiempo de registro con actividad epileptiforme Rango de medida: 0-100%, valor más alto = peor |
Línea basal, Semana 46
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Cambio en la puntuación de la escala de distonía de Barry-Albright
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 46
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Cambio en la puntuación de la Escala de Distonía Barry-Albright Unidad: puntuación (0-160), puntuaciones más altas indican distonía más grave
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Línea de base, semana 46
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Cambio en las dosis de la medicación concomitante
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 46
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Cambio en la dosis diaria total de medicación Unidad: mg/kg/día |
Línea de base, semana 46
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Cambio en la puntuación total de la Medida de la Función Motora Gruesa-88
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 46
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Cambio en la puntuación total de la Medida de Función Motora Gruesa-88 Unidad: puntuación (0-100), puntuaciones más altas indican mejor función |
Línea de base, semana 46
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Cambio en la edad de desarrollo según el Test de Screening del Desarrollo de Denver
Periodo de tiempo: baseline y semana 46
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Cambio en la edad de desarrollo del Test de Cribado del Desarrollo de Denver Unidad: edad de desarrollo en meses |
baseline y semana 46
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Cambio en la puntuación de CI no verbal Leiter-3
Periodo de tiempo: Línea base y semana 46
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Cambio en la puntuación de coeficiente intelectual no verbal Leiter-3. Unidad: Puntuación de coeficiente intelectual (puntuación estándar 30-170) |
Línea base y semana 46
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Elena D Belousova, Prof, Pirogov Russian National Research Medical University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ASO-GNAO1
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Se otorgará acceso a los IPD anonimizados a investigadores afiliados a instituciones académicas o de investigación científica, así como a representantes de empresas farmacéuticas, siempre que la solicitud sea aprobada por el Comité Científico Directivo del estudio.
Los solicitantes deben enviar una solicitud formal a bv@mda-cro.com. La solicitud debe incluir una descripción detallada de la pregunta de investigación, el plan de análisis, el conjunto de variables requerido y el cronograma. La decisión del Comité se basará en el mérito científico de la propuesta, la naturaleza ética de los objetivos y la disponibilidad de los datos.
Los solicitantes aprobados deberán firmar un Acuerdo de Transferencia de Datos (ATD), que les obliga a utilizar los datos únicamente para el propósito declarado, a no intentar reidentificar a los participantes, a garantizar la seguridad de los datos y a reconocer la fuente original en cualquier publicación. El análisis debe realizarse de acuerdo con el plan estadístico preaprobado.
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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