Tianasen (ASO-GNAO1) pour l'encéphalopathie GNAO1 avec épilepsie et troubles du mouvement. (ASO-GNAO1)
Étude ouverte, non randomisée, visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'ASO-GNAO1 (Tianasen) chez les patients atteints d'encéphalopathie GNAO1 avec épilepsie et troubles du mouvement après escalade posologique intrathécale répétée.
L'objectif de cet essai clinique est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du médicament expérimental ASO-GNAO1 (Tianasen) chez les patients pédiatriques présentant la mutation c.607G>A dans le gène GNAO1 associée à l'épilepsie et au trouble du neurodéveloppement. Les principales questions auxquelles il vise à répondre sont :
- L'administration intrathécale d'ASO-GNAO1 ralentit-elle ou arrête-t-elle la progression des symptômes moteurs et cognitifs ?
- L'ASO-GNAO1 est-il sûr et bien toléré dans cette population de patients ?
- Quelle est la dose thérapeutique appropriée ?
Il s'agit d'une étude ouverte sans groupe témoin placebo en raison de la nature rare et grave de la maladie. Tous les participants recevront le médicament actif.
Les participants :
Recevront des doses croissantes d'ASO-GNAO1 par injection intrathécale sur une période de 12 mois.
Subiront des évaluations neurologiques fréquentes, des tests de biomarqueurs et une surveillance de l'innocuité.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La variante c.607G>A du gène GNAO1 est une mutation gain de fonction (GOF) associée à l'épilepsie et aux troubles du neurodéveloppement.
ASO-GNAO1 (Tianasen) est un traitement expérimental par oligonucléotide antisens (ASO) conçu pour le traitement de l'encéphalopathie GNAO1. Son mécanisme d'action est la suppression allèle-spécifique de l'expression de la protéine GNAO1 mutante au niveau de l'ARNm. Le composé médie la dégradation de l'ARNm mutant ou inhibe sa traduction, arrêtant ainsi la synthèse de la protéine pathogène impliquée dans la progression de la maladie. Cette suppression ciblée devrait atténuer les processus neurodégénératifs et faciliter une restauration partielle ou complète de la fonction neuronale.
Le candidat-médicament a été identifié via une plateforme de criblage analogue à celle utilisée pour le développement du Milasen, un traitement ASO personnalisé autorisé par la FDA pour la maladie de Batten. Des études in vitro ont démontré qu'ASO-GNAO1 (Tianasen) atteint environ 85 % de suppression de l'activité de l'allèle GNAO1 mutant (mutation c.607G>A) tout en ne montrant aucun effet significatif sur l'allèle de type sauvage, confirmant ainsi sa spécificité allélique.
Contexte et justification. L'encéphalopathie GNAO1 est un trouble monogénique sévère et invalidant du neurodéveloppement à début dans l'enfance, caractérisé par une dysfonction motrice progressive, une épilepsie pharmacorésistante et une hyperkinésie. Actuellement, il n'existe aucun traitement modificateur de la maladie approuvé, et la prise en charge se limite à des soins palliatifs et symptomatiques. L'évolution de la maladie est progressive, conduisant à un retard de développement sévère, un handicap profond et une mortalité prématurée.
La justification de cette première étude chez l'humain est d'évaluer le potentiel d'ASO-GNAO1 (Tianasen) à modifier l'histoire naturelle de la maladie dans une population n'ayant pas d'options de traitement efficaces alternatives.
Conception de l'étude et justification préclinique. Cette étude constitue la première administration humaine d'ASO-GNAO1 (Tianasen). Elle est initiée comme un effort de développement thérapeutique personnalisé expérimental pour les enfants présentant une mutation monogénique rare.
Le programme de toxicologie préclinique soutenant cet essai comprenait des études de toxicité à dose unique et répétée chez le rat. Les doses ont été administrées à trois niveaux (0,2 mg/kg, 0,5 mg/kg et 1,0 mg/kg) par injection intrathécale en bolus cinq fois sur une période de 12 semaines. La période d'observation maximale dans l'étude de toxicité à doses répétées était de 141 jours (20 semaines). Le niveau sans effet indésirable observable (NOAEL) établi et la conception globale du dossier préclinique abrégé sont cohérents avec le précédent réglementaire établi par d'autres ASO personnalisés, comme le Milasen, qui a été autorisé dans le cadre d'une demande de médicament expérimental (IND) pour un seul patient.
Justification de la sélection des doses. La dose de départ et le schéma d'escalade pour cette étude sont basés sur une analyse intégrée des données de toxicologie préclinique, incluant la détermination du NOAEL et la dose maximale tolérée estimée. Une justification supplémentaire découle des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques connus de composés ASO structurellement et mécanistiquement similaires approuvés pour l'administration intrathécale dans les maladies neurologiques, notamment le nusinersen et le traitement personnalisé milasen. Le dosage est conçu pour rester dans les marges de sécurité établies tout en ciblant des concentrations anticipées comme thérapeutiques sur la base de modèles d'efficacité précliniques.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Artem A Sharkov
- Numéro de téléphone: +7 (499) 487-54-51
- E-mail: a.sharkov@pedklin.ru
Lieux d'étude
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Moscow, Russie
- Recrutement
- Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University
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Contact:
- Elena D Belousova, Prof.
- Numéro de téléphone: +7 (499) 487-54-51
- E-mail: edbelous56@gmail.com
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Consentement éclairé : Consentement éclairé écrit du ou des parent(s) ou tuteur(s) légal(aux) du patient et assentiment de l'enfant (le cas échéant, en fonction de l'âge et des capacités cognitives), obtenu avant le début de toute procédure liée à l'étude.
- Âge : Enfants de sexe masculin ou féminin âgés d'un an et plus (≥1 an) jusqu'à 14 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
- Diagnostic : Variante c.607G>A confirmée du gène GNAO1 sur la base d'un test génétique, et une présentation clinique incluant à la fois l'épilepsie et des troubles du mouvement.
Résistance au traitement :
- Pour les crises : Résistance documentée aux médicaments antiépileptiques avant le dépistage, définie comme la persistance des crises malgré des essais adéquats d'au moins deux médicaments antiépileptiques dosés de manière appropriée.
- Pour les hyperkinésies/dystonies non épileptiques : Résistance documentée aux médicaments antihyperkinétiques avant le dépistage, définie comme la persistance d'hyperkinésies ou d'attaques dystoniques invalidantes malgré des essais adéquats d'au moins deux médicaments antihyperkinétiques dosés de manière appropriée.
- Contraception (pour les femmes en âge de procréer) : Pour les adolescentes post-ménarche, test de grossesse sérique ou urinaire négatif au dépistage et accord pour utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (par exemple, implants hormonaux, contraceptifs oraux combinés, dispositif intra-utérin) pendant toute la période de participation à l'étude.
Critères d'exclusion :
- Risque inacceptable : Toute affection médicale, neurologique ou psychiatrique sévère concomitante, ou toute autre circonstance significative (par exemple, état clinique instable) qui, selon l'appréciation de l'investigateur, pourrait augmenter significativement le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental, ou pourrait interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
- Impossibilité de l'intervention : Toute anomalie anatomique, trouble de la coagulation, infection active ou autre condition qui constitue une contre-indication ou empêche la réalisation en toute sécurité de ponctions lombaires répétées pour l'administration intrathécale du médicament à l'étude.
- Grossesse ou allaitement : Grossesse, allaitement ou intention de devenir enceinte pendant la période de l'étude.
- Traitement expérimental concomitant : Administration de tout autre médicament, dispositif ou produit biologique expérimental dans le mois précédant le dépistage ou dans une période d'au moins 5 demi-vies de ce produit (selon la période la plus longue).
- Conformité au protocole : Toute autre maladie, condition ou facteur comportemental qui, selon l'opinion de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient, empêcher l'adhésion au calendrier du protocole ou interférer avec la conduite de l'étude et les évaluations des critères de jugement. Âge : 14 ans et plus
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Porteurs de GNAO1 c.607G>A
Les patients inscrits sur la base des résultats du dépistage recevront une administration intrathécale du médicament ASO Tianasen, en commençant par une dose initiale minimale de 0,3 mg/kg. Une fois le niveau de dose final atteint, une analyse intermédiaire des résultats de la période d'augmentation de dose (incluant les évaluations de la pharmacocinétique, de l'efficacité et de la sécurité) sera réalisée. L'étude peut être interrompue prématurément si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable. |
Doses intrathécales progressives de 0,3 mg/kg à 1,5 mg/kg (administration unique par niveau de dose)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement de fréquence mensuelle des crises
Délai: Du début de l'étude à la semaine 50
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Changement par rapport à la valeur initiale du nombre de crises par mois.
Unité de mesure : crises par mois
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Du début de l'étude à la semaine 50
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Modification de la durée mensuelle totale des crises
Délai: De la ligne de base à la semaine 50
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Changement par rapport à la valeur initiale de la durée totale des épisodes de crise par mois. Unité de mesure : minutes par mois |
De la ligne de base à la semaine 50
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Modification de la fréquence des épisodes hyperkinétiques et dystoniques non épileptiques
Délai: De la ligne de base à la semaine 50
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Changement de fréquence des épisodes hyperkinétiques et dystoniques non épileptiques Unité : épisodes par mois |
De la ligne de base à la semaine 50
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Changement de la durée des épisodes hyperkinétiques et dystoniques non épileptiques
Délai: De la ligne de base à la semaine 50
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Modification de la durée des épisodes hyperkinétiques et dystoniques non épileptiques Unité : minutes par mois |
De la ligne de base à la semaine 50
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Changement de l'indice d'activité épileptiforme sur l'EEG
Délai: Baseline, Semaine 46
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Variation par rapport à la valeur de base dans l'indice d'activité épileptiforme EEG quantitatif. Unité de mesure : pourcentage du temps d'enregistrement avec activité épileptiforme Plage de mesure : 0-100 %, valeur plus élevée = pire |
Baseline, Semaine 46
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Modification du score de l'échelle de dystonie Barry-Albright
Délai: Valeur de base, Semaine 46
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Évolution du score de l'échelle de dystonie de Barry-Albright Unité : score (0-160), des scores plus élevés indiquent une dystonie plus sévère
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Valeur de base, Semaine 46
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Modification des posologies des médicaments concomitants
Délai: Baseline, Semaine 46
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Modification de la dose quotidienne totale de médicament Unité : mg/kg/jour |
Baseline, Semaine 46
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Évolution du score total de la Mesure de la fonction motrice globale-88
Délai: Ligne de base, Semaine 46
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Modification du score total de la Mesure de la Fonction Motrice Globale-88 Unité : score (0-100), des scores plus élevés indiquent une meilleure fonction |
Ligne de base, Semaine 46
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Modification de l'âge développemental au Denver Developmental Screening Test
Délai: ligne de base et semaine 46
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Changement dans l'âge développemental du Denver Developmental Screening Test Unité : âge développemental en mois |
ligne de base et semaine 46
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Changement du score de QI non verbal Leiter-3
Délai: Ligne de base et semaine 46
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Changement du score de QI non verbal Leiter-3. Unité : Score de QI (score standard 30-170) |
Ligne de base et semaine 46
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Elena D Belousova, Prof, Pirogov Russian National Research Medical University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ASO-GNAO1
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
L'accès aux données individuelles des patients anonymisées sera accordé aux chercheurs affiliés à des institutions académiques ou de recherche scientifique, ainsi qu'aux représentants des sociétés pharmaceutiques, à condition que la demande soit approuvée par le Comité de Pilotage Scientifique de l'étude.
Les candidats doivent soumettre une demande formelle à bv@mda-cro.com. La demande doit inclure une description détaillée de la question de recherche, du plan d'analyse, de l'ensemble des variables requises et du calendrier. La décision du Comité sera basée sur la valeur scientifique de la proposition, la nature éthique des objectifs et la disponibilité des données.
Les candidats approuvés devront signer un Accord de Transfert de Données (ATD), qui les oblige à utiliser les données uniquement aux fins indiquées, à ne pas tenter de ré-identifier les participants, à assurer la sécurité des données et à reconnaître la source originale dans toute publication. L'analyse doit être menée conformément au plan statistique pré-approuvé.
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
- RSE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .