自闭症谱系障碍儿童粪便微生物移植

背景：

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，与肠道菌群失衡（菌群失调）密切相关。 粪便微生物移植（FMT）是一种恢复健康肠道微生物群落的治疗策略，早期研究已显示其在改善ASD核心症状和共患胃肠道问题方面的潜力。 然而，一个基本问题仍未得到解答：微生物在肠道内的主要递送和定植部位——特别是上消化道与下消化道——是否会影响临床结果？ 本研究是首个旨在直接比较针对这两个不同生态位的FMT的随机对照试验。

目的：

主要目的：比较针对上消化道（空肠）与下消化道（盲肠）的FMT，与假手术对照相比，在24周后改善中重度ASD儿童社会沟通与互动（通过自闭症诊断观察量表第二版-ADOS-2测量）的疗效。

次要目的：评估和比较两种FMT递送部位对以下方面的影响：1）更广泛的行为症状、感觉处理和睡眠；2）胃肠道症状严重程度；3）肠道菌群组成和功能的变化；4）安全性和耐受性。

研究设计：

这是一项单中心、前瞻性、随机、双模拟、三盲、安慰剂对照、三组、平行组、优效性试验。 计划总入组人数为249名参与者。

方法：

参与者：249名3-16岁儿童，确诊为中重度ASD（符合DSM-5标准、ADOS-2和CARS≥36），且处于稳定的行为干预方案中。

干预措施：

FMT-上消化道组：参与者在内镜引导下通过鼻空肠管将活性FMT混悬液直接递送至空肠。 他们还接受假结肠镜检查程序。

FMT-下消化道组：参与者接受递送至盲肠的活性FMT混悬液。 在首次全麻下，进行结肠镜检查以输注FMT，并放置经内镜肠管（TET），该管被牢固地夹在盲肠中。 第二次和第三次FMT输注通过这个留置的TET在床边进行，无需额外结肠镜检查。 该组还接受假鼻空肠插管。

假手术对照组：参与者接受两种假手术程序（假NJT放置和假结肠镜检查），并输注灭活、匹配的安慰剂。

所有参与者和结果评估者均对治疗分配设盲。 FMT/安慰剂制剂在视觉上完全相同。

治疗计划：所有三组在住院期间5天内接受三次治疗（每隔一天一次）。

结果指标：

主要结果：从基线到第24周ADOS-2总评分的变化。

次要结果：从基线到随访时社会反应量表（SRS）、异常行为量表（ABC）、儿童自闭症评定量表（CARS）、短感觉量表（SSP）、儿童睡眠习惯问卷（CSHQ）和胃肠道症状评定量表（GSRS）评分的变化。 通过宏基因组测序在第48周前的多个时间点进行肠道菌群分析。 所有不良事件的发生率和严重程度。

研究访视：筛选/基线、干预（第0周）以及第2、6、12、24（主要终点）和48周（长期随访）的随访访视。

统计分析：样本量249基于单因素方差分析（α=0.05，功效=90%，效应量f=0.25）计算，并考虑了15%的脱落率。 主要分析将使用协方差分析（ANCOVA）对第24周的ADOS-2变化评分进行分析，以基线评分为协变量，遵循意向治疗原则。

意义：本试验将提供关于FMT在ASD中的治疗效果是否依赖于胃肠道递送部位的高级别证据。 基于TET的重复盲肠递送新方案允许对上、下消化道微生物定植进行严格比较。 结果将指导针对ASD及其他与肠-脑轴相关疾病的微生物群靶向治疗的优化。