CC-97540在抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎患者中的应用

纳入标准：

• 能够在执行任何研究特定程序前自愿提供书面知情同意。

  - 签署知情同意书时年龄≥18岁。

• 根据美国风湿病学会（ACR）/欧洲风湿病联盟（EULAR）2022年定义（Robson等人，2022年；Suppiah等人，2022年）分类为肉芽肿性多血管炎（GPA）或显微镜下多血管炎（MPA）（见附录A）。
• 当前或既往蛋白酶3（PR3）或髓过氧化物酶（MPO）抗体检测阳性，或胞质型（cANCA）或核周型抗中性粒细胞胞质抗体（pANCA）免疫荧光模式。
  （抗体和免疫荧光当前可能为阴性。）
• 筛选前6周内存在活动性ANCA相关性血管炎，表现为以下任一情况：
• 尽管根据美国风湿病学会/血管炎基金会（ACR/VF）《ANCA相关性血管炎管理指南》（Chung等人，2021年）接受了标准治疗，仍出现疾病复发（先前缓解后BVASv3评分>0）；或
• 尽管根据美国风湿病学会/血管炎基金会（ACR/VF）《ANCA相关性血管炎管理指南》（Chung等人，2021年）接受了标准治疗，仍存在难治性疾病（持续BVASv3阳性）。
  难治性疾病定义为尽管根据美国风湿病学会/血管炎基金会《ANCA相关性血管炎管理指南》接受了至少6周的适当指南推荐标准治疗，仍持续存在BVASv3阳性。

根据美国风湿病学会/血管炎基金会《ANCA相关性血管炎管理指南》，适当的指南推荐标准治疗包括：

• 对于重症疾病，使用利妥昔单抗或环磷酰胺；

• 对于非重症疾病，使用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤。

  -重症疾病活动度定义为：

• 1项或更多主要BVAS/WG标准或至少3项次要BVASv3项目（见附录B）；或
• 存在以下1项或多项：皮肤溃疡、眼眶后疾病、伴有骨或软骨损伤的鼻窦疾病、声门下狭窄或肾脏受累；或

• 专家委员会一致认定为重症（3/3同意）。

  • 左心室射血分数>45%。
  • 充分的肝功能，定义为天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）<2.5×正常值上限（ULN）且直接胆红素<1.5×ULN。
    允许因吉尔伯特综合征导致的胆红素升高。
  • 充分的肾功能，定义为使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率>30毫升/分钟。
    如临床需要，接受24小时尿液收集测量的肌酐清除率。
    对于特定受试者，包括身材矮小或瘦肌肉量低的受试者，可使用替代Cockcroft-Gault的计算方法，如肾脏疾病饮食改良公式（MDRD）、慢性肾脏病流行病学合作公式（CKD-EPI）或胱抑素C测量。
  • 绝对淋巴细胞计数≥300个细胞/微升。
  • 充分的器官功能定义为：
• 血红蛋白≥8克/分升

• 血小板计数≥75,000/微升

  • 愿意遵守避孕要求。
    CC-97540 CAR T细胞对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。
    淋巴细胞清除化疗具有遗传毒性、胎儿毒性和不孕风险。
    因此，有生育潜力的女性和有生育潜力伴侣的男性必须在白细胞分离术前开始并持续使用有效避孕措施，直至CC-97540输注后至少12个月。
    由于CC-97540可能与激素避孕药存在未知的相互作用，如果选择激素避孕，应额外使用屏障方法。
    研究中怀孕或怀疑怀孕的参与者必须立即通知主治医生。
  • 能够并愿意遵守研究访视计划和所有方案要求。

排除标准：

• 当前或既往肾小球基底膜抗体阳性。
• ANCA相关性血管炎被判定为药物诱导或与可卡因/左旋咪唑相关。
• 当前血管炎复发发作使用利妥昔单抗或其他B细胞清除疗法治疗。
  允许既往血管炎活动发作（发作期）曾使用利妥昔单抗。
• 帕金森病、癫痫、失语症、小脑疾病。
• 既往器官移植目前需要免疫抑制方案。
• 需要治疗的活动性恶性肿瘤，非转移性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外。
• 既往接受过任何CAR T细胞疗法治疗。
• 存在显著合并症或疾病，经主要研究者判断会使受试者面临不当风险或干扰研究。
• 活动性、未控制的全身性细菌、病毒或真菌感染。
• 有III级或IV级充血性心力衰竭病史或非缺血性心肌病史的受试者。
• 过去3个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗死或需要药物或机械控制的室性心律失常的受试者。
• 高出血风险的受试者，包括INR或PTT大于正常值上限1.5倍，除非因稳定剂量的抗凝治疗所致。
  允许持续抗凝治疗，如果是稳定方案。
• 绝对中性粒细胞计数<500个细胞/微升。
• 有症状的脑血管疾病或外周血管动脉疾病，需要持续治疗性抗凝或双重抗血小板治疗，或其他不允许停用双重抗血小板治疗的血管疾病。
• 开始淋巴细胞清除前6个月内有肺栓塞（PE）或深静脉血栓（DVT）病史且需要持续抗凝的受试者。
• 孕妇或哺乳期妇女。
  孕妇被排除在本研究之外，因为CC-97540 CAR T细胞药物产品是对胎儿有潜在不良影响的药物。
  由于母亲接受CC-97540 T细胞药物产品治疗对哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，如果母亲接受CC-97540 CAR T细胞药物治疗，应停止母乳喂养。