CC-97540 em Doentes com Vasculite Associada a Anticorpos Anticitoplasma de Neutrófilos

Critérios de Inclusão:

• Capacidade de fornecer voluntariamente consentimento informado por escrito antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo.

  - ≥18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.

• Classificação como granulomatose com poliangiite (GPA) ou poliangiite microscópica (MPA) de acordo com as definições do American College of Rheumatology (ACR) / European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) de 2022 (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (ver Apêndice A).
• Teste positivo atual ou histórico para anticorpos de proteinase 3 (PR3) ou mieloperoxidase (MPO) ou padrão de imunofluorescência de anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (cANCA) ou anticorpo anticitoplasma de neutrófilos perinuclear (pANCA). (Os anticorpos e a imunofluorescência podem atualmente ser negativos.)
• Vasculite associada a ANCA ativa dentro de 6 semanas após o rastreio, apresentando-se como:
• Doença recidivante (BVASv3 > 0 após remissão prévia) apesar do tratamento padrão de acordo com as Diretrizes ACR/Vasculitis Foundation (VF) para o Manejo da Vasculite Associada a ANCA (Chung et al., 2021), ou
• Doença refratária (persistência de positividade do BVASv3) apesar do tratamento padrão de acordo com as Diretrizes ACR/VF (Chung et al., 2021). Doença refratária é definida como persistência de positividade do BVASv3 apesar de pelo menos 6 semanas de tratamento padrão apropriado indicado pelas diretrizes de acordo com as Diretrizes ACR/VF para o Manejo da Vasculite Associada a ANCA.

Tratamento padrão apropriado indicado pelas diretrizes de acordo com as Diretrizes ACR/VF para o Manejo da Vasculite Associada a ANCA inclui:

• rituximab ou ciclofosfamida para doença grave;

• ou, metotrexato ou azatioprina para doença não grave.

  -Atividade de doença grave definida como:

• 1 ou mais critérios maiores do BVAS/WG ou pelo menos 3 itens menores do BVASv3 (ver Apêndice B), ou
• 1 ou mais dos seguintes: ulceração cutânea, doença retroorbital, doença sinonasal com dano ósseo ou cartilaginoso, estenose subglótica, ou envolvimento renal, ou

• Consenso unânime do comité de peritos sobre gravidade (concordância de 3/3).

  • Fração de ejeção ventricular esquerda > 45%.
  • Função hepática adequada definida por aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) <2,5 × limite superior do normal (ULN) e bilirrubina direta <1,5 × ULN. Elevação da bilirrubina atribuível à síndrome de Gilbert é permitida.
  • Função renal adequada definida por depuração de creatinina >30 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault. Depuração de creatinina medida a partir de uma recolha de urina de 24 horas é aceitável se clinicamente indicado. Para alguns participantes, incluindo aqueles com baixa estatura ou baixa massa muscular magra, calculadoras alternativas à de Cockcroft-Gault, como Modification in Diet Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI), ou medições de Cistatina C podem ser usadas.
  • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 300 células/uL.
  • Função orgânica adequada definida como:
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL

• Contagem de plaquetas ≥ 75.000/uL

  • Disposição para aderir aos requisitos contraceptivos. Os efeitos das células T CAR CC-97540 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. A quimioterapia de linfodepleção apresenta riscos genotóxicos, fetotóxicos e de infertilidade. Por estas razões, mulheres em idade fértil e homens com parceiras em idade fértil devem usar contraceção eficaz começando antes da leucaférese e continuando por pelo menos 12 meses após a infusão de CC-97540. Devido a potenciais interações desconhecidas do CC-97540 com a contraceção hormonal, um método de barreira adicional deve ser usado se for escolhida contraceção hormonal. Participantes que engravidem ou suspeitem de gravidez durante o estudo devem notificar imediatamente o médico tratante.
  • Capacidade e disponibilidade para aderir ao calendário de visitas do estudo e a todos os requisitos do protocolo.

Critérios de Exclusão:

• Positividade atual ou histórica para anticorpo da membrana basal glomerular.
• Vasculite associada a ANCA considerada induzida por medicamentos ou associada a cocaína/levamisole.
• Tratamento da doença recidivante com rituximab ou outra terapia de depleção de células B para o episódio atual de vasculite recidivante. Uso prévio de rituximab para um episódio (surto) anterior de atividade de vasculite é permitido.
• Doença de Parkinson, epilepsia, afasia, doença cerebelar.
• Transplante de órgão prévio que atualmente exija um regime imunossupressor.
• Neoplasia maligna ativa que requeira tratamento, exceto carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele não metastático.
• Tratamento com qualquer terapia prévia de células T CAR.
• Condição ou doença comórbida significativa que, a critério do Investigador Principal, colocaria o participante em risco indevido ou interferiria com o estudo.
• Infeção bacteriana, viral ou fúngica sistémica ativa e não controlada.
• Participantes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV ou com histórico de cardiomiopatia não isquémica.
• Participantes com angina instável, enfarte do miocárdio ou arritmia ventricular que requeira medicação ou controlo mecânico nos últimos 3 meses.
• Participantes com alto risco de hemorragia incluindo INR ou PTT superior a 1,5 vezes o limite superior do normal, a menos que devido a uma dose estável de anticoagulação. Anticoagulação contínua permitida se for um regime estável.
• Contagem absoluta de neutrófilos < 500 células/uL.
• Doença cerebrovascular sintomática ou doença vascular arterial periférica que requeira anticoagulação terapêutica contínua ou terapia antiplaquetária dupla ou outra doença vascular que não permita a suspensão da TAPD.
• Participantes com histórico de embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 6 meses antes do início da linfodepleção que requeira anticoagulação contínua.
• Mulheres grávidas ou a amamentar. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os produtos medicamentosos de células T CAR CC-97540 são agentes com potencial para efeitos adversos no feto. Porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em bebés amamentados secundário ao tratamento da mãe com produtos medicamentosos de células T CC-97540, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com produto medicamentoso de células T CAR CC-97540.