CC-97540 hos pasienter med antineytrofil cytoplasmatisk antistoff-assosiert vaskulitt

Inklusjonskriterier:

• Kan frivillig gi skriftlig informert samtykke før utførelse av studierelaterte prosedyrer.

  - ≥18 år ved signering av informert samtykke.

• Klassifisert som granulomatose med polyangiitt (GPA) eller mikroskopisk polyangiitt (MPA) i henhold til American College of Rheumatology (ACR) / European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022-definisjoner (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (se Vedlegg A).
• Nåværende eller historisk positiv test for proteinase 3 (PR3) eller myeloperoxidase (MPO) antistoffer, eller cytoplasmatisk (cANCA) eller perinukleær antineutrofil cytoplasmatisk antistoff (pANCA) immunofluorescensmønster. (Antistoffer og immunofluorescens kan for tiden være negative.)
• Aktiv ANCA-assosiert vaskulitt innen 6 uker etter screening som enten:
• Restert sykdom (BVASv3 > 0 etter tidligere remisjon) til tross for standardbehandling i henhold til ACR/Vasculitis Foundation (VF) retningslinjer for behandling av ANCA-assosiert vaskulitt (Chung et al., 2021), eller
• Refraktær sykdom (vedvarende BVASv3 positivitet) til tross for standardbehandling i henhold til ACR/VF retningslinjer (Chung et al., 2021). Refraktær sykdom defineres som vedvarende BVASv3 positivitet til tross for minst 6 ukers passende retningslinjebasert standardbehandling i henhold til ACR/VF retningslinjer for behandling av ANCA-assosiert vaskulitt.

Passende retningslinjebasert standardbehandling i henhold til ACR/VF retningslinjer for behandling av ANCA-assosiert vaskulitt inkluderer:

• enten rituximab eller syklofosfamid for alvorlig sykdom;

• eller, metotreksat eller azatioprin for ikke-alvorlig sykdom.

  -Alvorlig sykdomsaktivitet definert som:

• 1 eller flere hoved-BVAS/WG-kriterier eller minst 3 mindre BVASv3-elementer (se Vedlegg B), eller
• 1 eller flere av kutane ulcerasjoner, retroorbital sykdom, sinonasal sykdom med ben- eller brusk-skade, subglottisk stenose, eller nyreengasjement, eller

• Enstemmig ekspertkomite-konsensus om alvorlighetsgrad (3/3 enighet).

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 45%.
  • Tilstrekkelig leverfunksjon definert ved aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) <2,5 × øvre normalgrense (ULN) og direkte bilirubin <1,5 × ULN. Forhøyet bilirubin tilskrevet Gilberts syndrom er tillatt.
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon definert ved kreatininklaring >30 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen. Målt kreatininklaring fra 24-timers urinsamling er akseptabelt hvis klinisk indikert. For utvalgte deltakere, inkludert de med kort vekst eller lav muskelmasse, kan alternative beregningsmetoder som Modification in Diet Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI), eller Cystatin C-målinger brukes.
  • Absolutt lymfocytantall på ≥ 300 celler/uL.
  • Tilstrekkelig organfunksjon definert som:
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL

• Blodplateantall ≥ 75 000/uL

  • Villighet til å følge prevensjonskrav. Effektene av CC-97540 CAR T-celler på den utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Lymfodepleterende kjemoterapi innebærer genotoksisk, foster-toksisk og infertilitetsrisiko. Av disse grunnene må kvinner i fruktbar alder og menn med partnere i fruktbar alder bruke effektiv prevensjon før leukafarese og fortsette i minst 12 måneder etter CC-97540-infusjon. På grunn av potensielle ukjente interaksjoner mellom CC-97540 og hormonell prevensjon, bør en ekstra barriere-metode brukes hvis hormonell prevensjon velges. Deltakere som blir gravide eller mistenker graviditet under studien må varsle behandlingslegen umiddelbart.
  • Evne og villighet til å følge studiebesøksplanen og alle protokollkrav.

Eksklusjonskriterier:

• Nåværende eller historisk positivitet for glomerulært basalmembranantistoff.
• ANCA-assosiert vaskulitt vurdert som medikamentindusert eller koksain/levamisole-assosiert.
• Behandling av restert sykdom med rituximab eller annen B-celledepleterende terapi for den nåværende episoden med restert vaskulitt. Tidligere bruk av rituximab for en tidligere episode (oppblussing) av vaskulittaktivitet er tillatt.
• Parkinsons sykdom, epilepsi, afasi, cerebellær sykdom.
• Tidligere organtransplantasjon som for tiden krever et immunsuppresivt regime.
• Aktiv kreftsykdom som krever behandling annet enn ikke-metastatisk basalcelle- eller flercellulært hudkarsinom.
• Behandling med tidligere CAR T-celleterapi.
• Betydelig komorbid tilstand eller sykdom som etter hovedforskerens skjønn vil utsette deltakeren for urimelig risiko eller forstyrre studien.
• Aktiv, ukontrollert, systemisk bakteriell, viral eller soppinfeksjon.
• Deltakere med historikk for klasse III eller IV kongestiv hjertefeil eller med historikk for ikke-iskemisk kardiomyopati.
• Deltakere med ustabil angina, hjerteinfarkt, eller ventrikulær arytmi som krever medikament eller mekanisk kontroll innen de siste 3 månedene.
• Deltakere med høy blødningsrisiko inkludert INR eller PTT større enn 1,5 ganger øvre normalgrense med mindre det skyldes stabil dose antikoagulasjon. Pågående antikoagulasjon tillatt hvis stabilt regime.
• Absolutt nøytrofilantall < 500 celler/uL.
• Symptomatisk cerebrovaskulær sykdom eller perifer arteriell sykdom som krever pågående terapeutisk antikoagulasjon eller dobbel antiplatelett terapi eller annen vaskulær sykdom som ikke tillater utsetting av DAPT.
• Deltakere med historikk for lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder etter start av lymfodepletering som krever pågående antikoagulasjon.
• Gravide eller ammende kvinner. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi CC-97540 CAR T-celle legemidler er substanser med potensiell skadevirkning på foster. Fordi det er ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn som følge av mors behandling med CC-97540 T-celle legemidler, bør amming avsluttes hvis moren behandles med CC-97540 CAR T-celle legemiddel.