CC-97540 у пациентов с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, ассоциированными с васкулитом

Критерии включения:

• Способность добровольно предоставить письменное информированное согласие до выполнения каких-либо процедур, специфичных для исследования.

  — Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия.

• Классификация как гранулематоз с полиангиитом (ГПА) или микроскопический полиангиит (МПА) в соответствии с определениями Американского колледжа ревматологии (ACR) / Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR) 2022 года (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (см. Приложение А).
• Текущее или историческое положительное тестирование на антитела к протеиназе 3 (PR3) или миелопероксидазе (MPO) или иммунофлуоресцентный паттерн цитоплазматических (цАНЦА) или перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (пАНЦА). (Антитела и иммунофлуоресценция в настоящее время могут быть отрицательными.)
• Активный АНЦА-ассоциированный васкулит в течение 6 недель до скрининга, проявляющийся либо:
• Рецидивирующее заболевание (BVASv3 > 0 после предшествующей ремиссии) несмотря на стандартное лечение в соответствии с рекомендациями ACR/Фонда васкулитов (VF) по ведению АНЦА-ассоциированного васкулита (Chung et al., 2021), либо
• Рефрактерное заболевание (стойкая позитивность BVASv3) несмотря на стандартное лечение в соответствии с рекомендациями ACR/VF (Chung et al., 2021). Рефрактерное заболевание определяется как стойкая позитивность BVASv3, несмотря на как минимум 6 недель соответствующего стандартного лечения, указанного в рекомендациях, в соответствии с рекомендациями ACR/VF по ведению АНЦА-ассоциированного васкулита.

Соответствующее стандартное лечение, указанное в рекомендациях, в соответствии с рекомендациями ACR/VF по ведению АНЦА-ассоциированного васкулита, включает:

• либо ритуксимаб, либо циклофосфамид при тяжелом заболевании;

• либо метотрексат или азатиоприн при нетяжелом заболевании.

  — Тяжелая активность заболевания определяется как:

• 1 или более основных критериев BVAS/WG или как минимум 3 второстепенных пункта BVASv3 (см. Приложение B), или
• 1 или более из следующих: кожные изъязвления, ретроорбитальное заболевание, синоназальное заболевание с костным или хрящевым повреждением, подсвязочный стеноз или поражение почек, или

• Единогласное согласие экспертного комитета по тяжести (согласие 3/3).

  • Фракция выброса левого желудочка > 45%.
  • Адекватная функция печени, определяемая аспартатаминотрансферазой (АСТ) и/или аланинаминотрансферазой (АЛТ) <2,5 × верхнего предела нормы (ВПН) и прямым билирубином <1,5 × ВПН. Повышение билирубина, обусловленное синдромом Жильбера, допускается.
  • Адекватная функция почек, определяемая клиренсом креатинина >30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта. Измеренный клиренс креатинина по 24-часовому сбору мочи допустим, если это клинически показано. Для отдельных субъектов, включая тех с низким ростом или низкой мышечной массой, могут использоваться альтернативные калькуляторы, такие как Modification in Diet Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) или измерения цистатина C.
  • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 300 клеток/мкл.
  • Адекватная функция органов, определяемая как:
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл

• Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл

  • Готовность соблюдать требования контрацепции. Влияние CAR-T-клеток CC-97540 на развивающийся человеческий плод неизвестно. Лимфодеплетирующая химиотерапия несет риски генотоксичности, фетотоксичности и бесплодия. По этим причинам женщины детородного возраста и мужчины с партнерами детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию, начиная до лейкафереза и продолжая как минимум 12 месяцев после инфузии CC-97540. Из-за потенциальных неизвестных взаимодействий CC-97540 с гормональной контрацепцией, если выбрана гормональная контрацепция, следует использовать дополнительный барьерный метод. Участники, которые забеременели или подозревают беременность во время исследования, должны немедленно уведомить лечащего врача.
  • Способность и готовность соблюдать график визитов исследования и все требования протокола.

Критерии исключения:

• Текущая или историческая позитивность по антителу к базальной мембране клубочка.
• АНЦА-ассоциированный васкулит, признанный лекарственно-индуцированным или связанным с кокаином/левамизолом.
• Лечение рецидивирующего заболевания ритуксимабом или другой терапией, истощающей B-клетки, для текущего эпизода рецидива васкулита. Предыдущее использование ритуксимаба для предшествующего эпизода (обострения) активности васкулита допускается.
• Болезнь Паркинсона, эпилепсия, афазия, заболевания мозжечка.
• Предыдущая трансплантация органа, в настоящее время требующая иммуносупрессивного режима.
• Активное злокачественное новообразование, требующее лечения, кроме неметастатической базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи.
• Лечение любой предыдущей CAR-T-клеточной терапией.
• Значительное сопутствующее состояние или заболевание, которое, по мнению главного исследователя, подвергнет субъекта неоправданному риску или помешает исследованию.
• Активная, неконтролируемая системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция.
• Субъекты с историей застойной сердечной недостаточности III или IV класса или с историей неишемической кардиомиопатии.
• Субъекты с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или желудочковой аритмией, требующей медикаментозного или механического контроля в течение предыдущих 3 месяцев.
• Субъекты с высоким риском кровотечения, включая МНО или АЧТВ более чем в 1,5 раза превышающие верхний предел нормы, если это не связано со стабильной дозой антикоагуляции. Продолжающаяся антикоагуляция разрешена, если режим стабилен.
• Абсолютное количество нейтрофилов < 500 клеток/мкл.
• Симптоматическое цереброваскулярное заболевание или периферическое сосудистое артериальное заболевание, требующее продолжающейся терапевтической антикоагуляции или двойной антиагрегантной терапии, или другое сосудистое заболевание, не позволяющее отменить ДААТ.
• Субъекты с историей тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев до начала лимфодеплеции, требующие продолжающейся антикоагуляции.
• Беременные или кормящие женщины. Беременные женщины исключаются из этого исследования, потому что CAR-T-клеточные лекарственные продукты CC-97540 являются агентами с потенциальным неблагоприятным воздействием на плод. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери CAR-T-клеточными лекарственными продуктами CC-97540, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится CAR-T-клеточным лекарственным продуктом CC-97540.