CC-97540 til patienter med antineutrofile cytoplasmatiske antistof-associeret vaskulitis

Inklusionskriterier:

• I stand til frivilligt at give skriftlig informeret samtykke før udførelse af nogen studie-specifikke procedurer.

  - ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.

• Klassificering som granulomatose med polyangiitis (GPA) eller mikroskopisk polyangiitis (MPA) i henhold til American College of Rheumatology (ACR) / European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022 definitioner (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (se Bilag A).
• Nuværende eller historisk positiv proteinase 3 (PR3) eller myeloperoxidase (MPO) antistof test eller et cytoplasmatisk (cANCA) eller perinukleært antineutrofil cytoplasmatisk antistof (pANCA) immunofluorescensmønster.
  (Antistoffer og immunofluorescens kan i øjeblikket være negative.)
• Aktiv ANCA-associeret vaskulitis inden for 6 uger fra screening, der præsenteres som enten:
• Recidiveret sygdom (BVASv3 > 0 efter tidligere remission) trods standardbehandling i henhold til ACR/Vasculitis Foundation (VF) Retningslinjer for Håndtering af ANCA-Associeret Vaskulitis (Chung et al., 2021), eller
• Refraktær sygdom (vedvarende BVASv3 positivitet) trods standardbehandling i henhold til ACR/VF Retningslinjer (Chung et al., 2021).
  Refraktær sygdom defineres som vedvarende BVASv3 positivitet trods mindst 6 ugers passende retningslinje-indikeret standardbehandling i henhold til ACR/VF Retningslinjer for Håndtering af ANCA-Associeret Vaskulitis.

Passende retningslinje-indikeret standardbehandling i henhold til ACR/VF Retningslinjer for Håndtering af ANCA-Associeret Vaskulitis omfatter:

• enten rituximab eller cyclophosphamid for svær sygdom;

• eller, methotrexat eller azathioprin for ikke-svær sygdom.

  -Svær sygdomsaktivitet defineret som:

• 1 eller flere hoved-BVAS/WG kriterier eller mindst 3 mindre BVASv3 punkter (se Bilag B), eller
• 1 eller flere af kutane ulcerationer, retroorbital sygdom, sinonasal sygdom med knogle- eller bruskbeskadigelse, subglottisk stenose, eller renal involvering, eller

• Enstemmig ekspertudvalgskonsensus om sværhedsgrad (3/3 enighed).

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion > 45%.
  • Tilstrækkelig leversvigt defineret ved aspartat aminotransferase (AST) og/eller alanin aminotransferase (ALT) <2,5 × øvre normalgrænse (ULN) og direkte bilirubin <1,5 × ULN.
    Forhøjelse i bilirubin tilskrevet Gilberts syndrom er tilladt.
  • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved kreatinin clearance >30 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault formlen.
    Målt kreatinin clearance fra en 24-timers urinsamling er acceptabelt hvis klinisk indikeret.
    For udvalgte forsøgspersoner, inklusive dem med lav højde eller lav mager muskelmasse, kan alternative beregnere til Cockcroft-Gault såsom Modification in Diet Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI), eller Cystatin C målinger bruges.
  • Absolut lymfocytantal på ≥ 300 celler/uL.
  • Tilstrækkelig organfunktion defineret som:
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL

• Blodpladetal ≥ 75.000/uL

  • Villighed til at overholde præventionskrav.
    Effekterne af CC-97540 CAR T-celler på den udviklende menneskelige foster er ukendte.
    Lymfodepleterende kemoterapi indebærer genotoksiske, fetotoksiske og infertilitetsrisici.
    Af disse årsager skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder bruge effektiv prævention før leukafærese og fortsætte i mindst 12 måneder efter CC-97540 infusion.
    På grund af potentielle ukendte interaktioner af CC-97540 med hormonel prævention, bør en ekstra barrieremetode bruges, hvis hormonel prævention vælges.
    Deltagere, der bliver gravide eller formoder graviditet under studiet, skal straks underrette den behandlende læge.
  • Evne og villighed til at overholde studiebesøgsskemaet og alle protokolkrav.

Eksklusionskriterier:

• Nuværende eller historisk positivitet for et glomerulært basalmembranantistof.
• ANCA-associeret vaskulitis vurderet som lægemiddelinduceret eller kokain/levamisol-associeret.
• Behandling af recidiveret sygdom med rituximab eller anden B-celle-depleterende terapi for den nuværende episode af recidiveret vaskulitis.
  Tidligere rituximab brug for en tidligere episode (opblussen) af vaskulitisaktivitet er tilladt.
• Parkinsons sygdom, epilepsi, afasi, cerebellær sygdom.
• Tidligere organtransplantation, der i øjeblikket kræver et immunsuppressivt regime.
• Aktiv malignitet, der kræver behandling, bortset fra ikke-metastatisk basalcelle- eller pladecellehudcarcinom.
• Behandling med nogen tidligere CAR T-celleterapi.
• Signifikant komorbid tilstand eller sygdom, som efter hovedundersøgelseslederens skøn ville udsætte forsøgspersonen for uberettiget risiko eller forstyrre studiet.
• Aktiv, ukontrolleret, systemisk bakteriell, viral eller svampeinfektion.
• Forsøgspersoner med en historie af klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt eller med en historie af ikke-iskæmisk kardiomyopati.
• Forsøgspersoner med ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi, der kræver medicin eller mekanisk kontrol inden for de foregående 3 måneder.
• Forsøgspersoner med høj blødningsrisiko inklusive INR eller PTT større end 1,5 gange øvre normalgrænse, medmindre det skyldes en stabil dosis antikoagulation.
  Løbende antikoagulation tilladt hvis stabilt regime.
• Absolut neutrofiltal < 500 celler/uL.
• Symptomatisk cerebrovaskulær sygdom eller perifer vaskulær arteriel sygdom, der kræver løbende terapeutisk antikoagulation eller dobbelt antipladebehandling eller anden vaskulær sygdom, der ikke tillader afbrydelse af DAPT.
• Forsøgspersoner med en historie af lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder fra start på lymfodepletion, der kræver løbende antikoagulation.
• Gravide eller ammende kvinder.
  Gravide kvinder er ekskluderet fra dette studie, fordi CC-97540 CAR T-celle lægemiddelprodukter er midler med potentiale for bivirkninger for et foster.
  Fordi der er en ukendt men potentiel risiko for bivirkninger hos ammede spædbørn sekundært til behandling af moderen med CC-97540 T-celle lægemiddelprodukter, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med CC-97540 CAR T-celle lægemiddelprodukt.