CC-97540 in Pazienti con Vasculite Associata ad Anticorpi Anticitoplasma dei Neutrofili

Criteri di inclusione:

• In grado di fornire volontariamente il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio.

  - Età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato.

• Classificazione come granulomatosi con poliangioite (GPA) o poliangioite microscopica (MPA) secondo le definizioni dell'American College of Rheumatology (ACR)/European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022 (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (vedi Appendice A).
• Test positivo attuale o storico per anticorpi proteinasi 3 (PR3) o mieloperossidasi (MPO) o un pattern di immunofluorescenza per anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (cANCA) o anticorpi anticitoplasma dei neutrofili perinucleari (pANCA). (Gli anticorpi e l'immunofluorescenza possono attualmente essere negativi.)
• Vasculite associata ad ANCA attiva entro 6 settimane dallo screening che si presenta come:
• Malattia recidivante (BVASv3 > 0 dopo precedente remissione) nonostante il trattamento standard di cura secondo le Linee guida ACR/Vasculitis Foundation (VF) per la gestione della vasculite associata ad ANCA (Chung et al., 2021), oppure
• Malattia refrattaria (persistente positività del BVASv3) nonostante il trattamento standard di cura secondo le Linee guida ACR/VF (Chung et al., 2021). La malattia refrattaria è definita come persistente positività del BVASv3 nonostante almeno 6 settimane di trattamento standard di cura appropriato indicato dalle linee guida secondo le Linee guida ACR/VF per la gestione della vasculite associata ad ANCA.

Il trattamento standard di cura appropriato indicato dalle linee guida secondo le Linee guida ACR/VF per la gestione della vasculite associata ad ANCA include:

• rituximab o ciclofosfamide per la malattia grave;

• oppure, metotrexato o azatioprina per la malattia non grave.

  -Attività di malattia grave definita come:

• 1 o più criteri maggiori BVAS/WG o almeno 3 elementi minori BVASv3 (vedi Appendice B), oppure
• 1 o più di: ulcerazione cutanea, malattia retroorbitale, malattia rinosinusale con danno osseo o cartilagineo, stenosi sottoglottica o coinvolgimento renale, oppure

• Consenso unanime del comitato di esperti sulla gravità (accordo 3/3).

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 45%.
  • Funzione epatica adeguata definita da aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) <2.5 × limite superiore del normale (ULN) e bilirubina diretta <1.5 × ULN. È consentito un aumento della bilirubina attribuibile alla sindrome di Gilbert.
  • Funzione renale adeguata definita da clearance della creatinina >30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault. La clearance della creatinina misurata da una raccolta urinaria delle 24 ore è accettabile se clinicamente indicato. Per soggetti selezionati, inclusi quelli con statura bassa o bassa massa muscolare magra, possono essere utilizzati calcolatori alternativi a Cockcroft-Gault come Modification in Diet Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) o misurazioni della Cistatina C.
  • Conta linfocitaria assoluta di ≥ 300 cellule/uL.
  • Funzione d'organo adeguata definita come:
• Emoglobina ≥ 8 g/dL

• Conta piastrinica ≥ 75.000/uL

  • Disponibilità ad aderire ai requisiti contraccettivi. Gli effetti delle cellule CAR T CC-97540 sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. La chemioterapia linfodepletiva comporta rischi genotossici, fetotossici e di infertilità. Per questi motivi, le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace a partire da prima della leucaferesi e continuando per almeno 12 mesi dopo l'infusione di CC-97540. A causa di potenziali interazioni sconosciute di CC-97540 con la contraccezione ormonale, dovrebbe essere utilizzato un metodo barriera aggiuntivo se viene scelta la contraccezione ormonale. I partecipanti che rimangono incinte o sospettano una gravidanza durante lo studio devono informare immediatamente il medico curante.
  • Capacità e disponibilità ad aderire al calendario delle visite dello studio e a tutti i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Positività attuale o storica per un anticorpo della membrana basale glomerulare.
• Vasculite associata ad ANCA ritenuta indotta da farmaci o associata a cocaina/levamisolo.
• Trattamento della malattia recidivante con rituximab o altra terapia di deplezione delle cellule B per l'attuale episodio di vasculite recidivante. È consentito l'uso precedente di rituximab per un episodio precedente (riacutizzazione) di attività vasculitica.
• Malattia di Parkinson, epilessia, afasia, malattia cerebellare.
• Trapianto d'organo precedente che attualmente richiede un regime immunosoppressivo.
• Malignità attiva che richiede trattamento diverso dal carcinoma basocellulare o squamocellulare cutaneo non metastatico.
• Trattamento con qualsiasi precedente terapia con cellule CAR T.
• Condizione o malattia comorbosa significativa che, a giudizio del Principal Investigator, esporrebbe il soggetto a un rischio indebito o interferirebbe con lo studio.
• Infezione sistemica batterica, virale o fungina attiva e non controllata.
• Soggetti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV o con una storia di cardiomiopatia non ischemica.
• Soggetti con angina instabile, infarto miocardico o aritmia ventricolare che richiedono farmaci o controllo meccanico nei precedenti 3 mesi.
• Soggetti con alto rischio emorragico incluso INR o PTT maggiore di 1.5 volte il limite superiore del normale a meno che non sia dovuto a una dose stabile di anticoagulazione. È consentita l'anticoagulazione in corso se in regime stabile.
• Conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/uL.
• Malattia cerebrovascolare sintomatica o malattia vascolare arteriosa periferica che richiede anticoagulazione terapeutica in corso o terapia antiaggregante piastrinica doppia o altra malattia vascolare che non consenta la sospensione della DAPT.
• Soggetti con una storia di embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (DVT) entro 6 mesi dall'inizio della linfodeplezione che richiedono anticoagulazione in corso.
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché i prodotti farmaceutici a base di cellule CAR T CC-97540 sono agenti con potenziali effetti avversi per un feto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con prodotti farmaceutici a base di cellule T CC-97540, l'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto se la madre viene trattata con il prodotto farmaceutico a base di cellule CAR T CC-97540.