CC-97540 chez les patients atteints de vascularite associée aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles

Critères d'inclusion :

• Capable de fournir volontairement un consentement éclairé écrit avant la réalisation de toute procédure spécifique à l'étude.

  - Âge ≥18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.

• Classification comme granulomatose avec polyangéite (GPA) ou polyangéite microscopique (MPA) selon les définitions de l'American College of Rheumatology (ACR) / European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022 (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (voir Annexe A).
• Test positif actuel ou historique pour les anticorps protéase 3 (PR3) ou myéloperoxydase (MPO), ou un schéma d'immunofluorescence d'anticorps anticytoplasme des neutrophiles (cANCA) ou péri nucléaire (pANCA). (Les anticorps et l'immunofluorescence peuvent actuellement être négatifs.)
• Vascularite associée aux ANCA active dans les 6 semaines précédant le dépistage, se présentant soit :
• Comme une maladie en rechute (BVASv3 > 0 après une rémission antérieure) malgré un traitement standard selon les recommandations de l'ACR/Fondation des Vascularites (VF) pour la prise en charge des vascularites associées aux ANCA (Chung et al., 2021), ou
• Comme une maladie réfractaire (positivité persistante du BVASv3) malgré un traitement standard selon les recommandations de l'ACR/VF (Chung et al., 2021). La maladie réfractaire est définie comme une positivité persistante du BVASv3 malgré au moins 6 semaines de traitement standard approprié indiqué par les recommandations de l'ACR/VF pour la prise en charge des vascularites associées aux ANCA.

Le traitement standard approprié indiqué par les recommandations de l'ACR/VF pour la prise en charge des vascularites associées aux ANCA comprend :

• Soit le rituximab ou le cyclophosphamide pour une maladie sévère ;

• Soit le méthotrexate ou l'azathioprine pour une maladie non sévère.

  - Activité de la maladie sévère définie comme :

• 1 critère majeur du BVAS/WG ou au moins 3 items mineurs du BVASv3 (voir Annexe B), ou
• 1 ou plusieurs des éléments suivants : ulcération cutanée, atteinte rétro-orbitaire, atteinte sinusonasale avec atteinte osseuse ou cartilagineuse, sténose sous-glottique, ou atteinte rénale, ou

• Consensus unanime du comité d'experts sur la sévérité (accord 3/3).

  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 45 %.
  • Fonction hépatique adéquate définie par une aspartate aminotransférase (AST) et/ou une alanine aminotransférase (ALT) <2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) et une bilirubine directe <1,5 × LSN. Une élévation de la bilirubine attribuable au syndrome de Gilbert est autorisée.
  • Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine >30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault. Une clairance de la créatinine mesurée à partir d'une collecte d'urine de 24 heures est acceptable si cliniquement indiquée. Pour certains sujets, y compris ceux de petite taille ou ayant une faible masse musculaire maigre, des calculateurs alternatifs à Cockcroft-Gault tels que le Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), le Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI), ou des mesures de la cystatine C peuvent être utilisés.
  • Numération lymphocytaire absolue ≥ 300 cellules/μL.
  • Fonction organique adéquate définie comme :
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL

• Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL

  • Volonté de respecter les exigences contraceptives. Les effets des cellules CAR T CC-97540 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. La chimiothérapie de lymphodéplétion présente des risques génotoxiques, fœtotoxiques et d'infertilité. Pour ces raisons, les femmes en âge de procréer et les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace à partir de la leucaphérèse et pendant au moins 12 mois après l'infusion de CC-97540. En raison d'interactions potentielles inconnues de CC-97540 avec la contraception hormonale, une méthode barrière supplémentaire doit être utilisée si une contraception hormonale est choisie. Les participants qui deviennent enceintes ou suspectent une grossesse pendant l'étude doivent en informer immédiatement le médecin traitant.
  • Capacité et volonté de respecter le calendrier des visites de l'étude et toutes les exigences du protocole.

Critères d'exclusion :

• Positivité actuelle ou historique pour un anticorps anti-membrane basale glomérulaire.
• Vascularite associée aux ANCA considérée comme induite par un médicament ou associée à la cocaïne/lévamisole.
• Traitement de la maladie en rechute par rituximab ou autre thérapie de déplétion des cellules B pour l'épisode actuel de vascularite en rechute. L'utilisation antérieure de rituximab pour un épisode (poussée) antérieur d'activité de la vascularite est autorisée.
• Maladie de Parkinson, épilepsie, aphasie, maladie cérébelleuse.
• Transplantation d'organe antérieure nécessitant actuellement un régime immunosuppresseur.
• Malignité active nécessitant un traitement autre qu'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané non métastatique.
• Traitement par toute thérapie antérieure par cellules CAR T.
• Condition ou maladie comorbide significative qui, selon l'appréciation du chercheur principal, exposerait le sujet à un risque injustifié ou interférerait avec l'étude.
• Infection bactérienne, virale ou fongique systémique active et non contrôlée.
• Sujets ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV ou des antécédents de cardiomyopathie non ischémique.
• Sujets avec angor instable, infarctus du myocarde ou arythmie ventriculaire nécessitant un traitement médicamenteux ou un contrôle mécanique dans les 3 mois précédents.
• Sujets présentant un risque hémorragique élevé, y compris un INR ou un TTP supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale, sauf s'il est dû à une dose stable d'anticoagulation. L'anticoagulation en cours est autorisée si elle fait partie d'un régime stable.
• Numération neutrophile absolue < 500 cellules/μL.
• Maladie cérébrovasculaire symptomatique ou maladie artérielle vasculaire périphérique nécessitant une anticoagulation thérapeutique continue ou un traitement antiplaquettaire double ou autre maladie vasculaire ne permettant pas l'arrêt du TADP.
• Sujets ayant des antécédents d'embolie pulmonaire (EP) ou de thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 6 mois précédant le début de la lymphodéplétion nécessitant une anticoagulation continue.
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les produits médicamenteux de cellules CAR T CC-97540 sont des agents ayant un potentiel d'effets indésirables pour un fœtus. En raison d'un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondairement au traitement de la mère avec les produits médicamenteux de cellules T CC-97540, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec le produit médicamenteux de cellules CAR T CC-97540.