CC-97540 u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z przeciwciałami przeciw cytoplazmie neutrofilów

Kryteria włączenia:

• Zdolność do dobrowolnego udzielenia pisemnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania.

  - Wiek ≥18 lat w momencie podpisywania świadomej zgody.

• Klasyfikacja jako ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) lub mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) zgodnie z definicjami Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ACR) / Europejskiego Sojuszu Stowarzyszeń Reumatologicznych (EULAR) z 2022 roku (Robson i in., 2022, Suppiah i in., 2022) (patrz Załącznik A).
• Obecny lub historycznie dodatni test na przeciwciała proteinazy 3 (PR3) lub mieloperoksydazy (MPO) lub immunofluorescencyjny wzór cytoplazmatycznych (cANCA) lub okołojądrowych przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofili (pANCA). (Przeciwciała i immunofluorescencja mogą być obecnie ujemne.)
• Aktywna ANCA-zależna zapalenie naczyń w ciągu 6 tygodni od badań przesiewowych, prezentująca się jako:
• Nawrót choroby (BVASv3 > 0 po wcześniejszej remisji) pomimo leczenia standardowego zgodnie z wytycznymi ACR/Vasculitis Foundation (VF) dotyczącymi postępowania w ANCA-zależnym zapaleniu naczyń (Chung i in., 2021), lub
• Choroba oporna (utrzymująca się dodatniość BVASv3) pomimo leczenia standardowego zgodnie z wytycznymi ACR/VF (Chung i in., 2021). Choroba oporna definiowana jest jako utrzymująca się dodatniość BVASv3 pomimo co najmniej 6 tygodni odpowiedniego leczenia standardowego wskazanego w wytycznych zgodnie z wytycznymi ACR/VF dotyczącymi postępowania w ANCA-zależnym zapaleniu naczyń.

Odpowiednie leczenie standardowe wskazane w wytycznych zgodnie z wytycznymi ACR/VF dotyczącymi postępowania w ANCA-zależnym zapaleniu naczyń obejmuje:

• rituksymab lub cyklofosfamid w ciężkiej chorobie;

• lub metotreksat lub azatioprynę w chorobie nieciężkiej.

  -Aktywność ciężkiej choroby zdefiniowana jako:

• 1 lub więcej głównych kryteriów BVAS/WG lub co najmniej 3 punkty mniejsze BVASv3 (patrz Załącznik B), lub
• 1 lub więcej z następujących: owrzodzenie skóry, choroba zaoczodołowa, choroba zatokowo-nosowa z uszkodzeniem kości lub chrząstki, zwężenie podgłośniowe lub zajęcie nerek, lub

• Jednomyślna zgoda komitetu ekspertów co do ciężkości (zgodność 3/3).

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory > 45%.
  • Wystarczająca czynność wątroby określona przez aminotransferazę asparaginianową (AST) i/lub aminotransferazę alaninową (ALT) <2,5 × górna granica normy (ULN) i bilirubinę bezpośrednią <1,5 × ULN. Dopuszczalny jest wzrost bilirubiny przypisywany zespołowi Gilberta.
  • Wystarczająca czynność nerek określona przez klirens kreatyniny >30 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta. Zmierzony klirens kreatyniny z 24-godzinnej zbiórki moczu jest dopuszczalny, jeśli jest klinicznie wskazany. Dla wybranych osób, w tym tych z niskim wzrostem lub niską masą mięśniową, można zastosować alternatywne kalkulatory do Cockcrofta-Gaulta, takie jak Modyfikacja w Chorobie Nerek Dietą (MDRD), Epidemiologia Przewlekłej Choroby Nerek (CKD-EPI) lub pomiary Cystatyny C.
  • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 300 komórek/µL.
  • Wystarczająca czynność narządów zdefiniowana jako:
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL

• Liczba płytek krwi ≥ 75 000/µL

  • Gotowość do przestrzegania wymagań dotyczących antykoncepcji. Wpływ komórek CAR T CC-97540 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Chemioterapia limfodeplecyjna niesie ryzyko genotoksyczne, fetotoksyczne i niepłodności. Z tych powodów kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję, zaczynając przed leukaferezą i kontynuując przez co najmniej 12 miesięcy po wlewie CC-97540. Ze względu na potencjalne nieznane interakcje CC-97540 z antykoncepcją hormonalną, należy zastosować dodatkową metodę barierową, jeśli wybrana jest antykoncepcja hormonalna. Uczestnicy, którzy zajdą w ciążę lub podejrzewają ciążę podczas badania, muszą niezwłocznie powiadomić lekarza prowadzącego.
  • Zdolność i gotowość do przestrzegania harmonogramu wizyt w badaniu i wszystkich wymagań protokołu.

Kryteria wykluczenia:

• Obecna lub historyczna dodatniość na przeciwciała przeciw błonie podstawnej kłębuszków.
• ANCA-zależne zapalenie naczyń uznane za wywołane lekami lub związane z kokainą/lewamizolem.
• Leczenie nawrotu choroby rytuksymabem lub inną terapią deplecji komórek B w obecnym epizodzie nawrotu zapalenia naczyń. Dopuszczalne jest wcześniejsze użycie rytuksymabu w poprzednim epizodzie (zaostrzeniu) aktywności zapalenia naczyń.
• Choroba Parkinsona, padaczka, afazja, choroba móżdżku.
• Wcześniejszy przeszczep narządu, który obecnie wymaga schematu immunosupresyjnego.
• Aktywny nowotwór złośliwy wymagający leczenia innego niż niemiędzybłonkowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Leczenie jakąkolwiek wcześniejszą terapią komórkami CAR T.
• Znaczna choroba współistniejąca lub schorzenie, które według oceny Głównego Badacza narażałoby uczestnika na nieuzasadnione ryzyko lub zakłócało badanie.
• Aktywna, niekontrolowana, układowa infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza.
• Uczestnicy z historią zastoinowej niewydolności serca klasy III lub IV lub z historią kardiomiopatii nie niedokrwiennej.
• Uczestnicy z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego lub arytmią komorową wymagającą leczenia farmakologicznego lub kontroli mechanicznej w ciągu poprzednich 3 miesięcy.
• Uczestnicy z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym INR lub PTT większe niż 1,5-krotność górnej granicy normy, chyba że jest to spowodowane stabilną dawką leczenia przeciwzakrzepowego. Dopuszczalne jest trwające leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli jest to stabilny schemat.
• Bezwzględna liczba neutrofili < 500 komórek/µL.
• Objawowa choroba naczyń mózgowych lub obwodowa choroba tętnicza wymagająca trwającej terapii przeciwzakrzepowej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej lub inna choroba naczyniowa niepozwalająca na odstawienie DAPT.
• Uczestnicy z historią zatorowości płucnej (PE) lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia limfodeplecji wymagającej trwającego leczenia przeciwzakrzepowego.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ produkty lecznicze komórek CAR T CC-97540 są środkami o potencjalnym działaniu niepożądanym na płód. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnie do leczenia matki produktami leczniczymi komórek T CC-97540, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona produktem leczniczym komórek CAR T CC-97540.