CC-97540 en Pacientes con Vasculitis Asociada a Anticuerpos Anticitoplasma de Neutrófilos

Criterios de inclusión:

• Capaz de proporcionar voluntariamente el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

  -≥18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.

• Clasificación como granulomatosis con poliangeítis (GPA) o poliangeítis microscópica (MPA) según las definiciones del American College of Rheumatology (ACR) / European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022 (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (ver Apéndice A).
• Prueba positiva actual o histórica de anticuerpos contra proteinasa 3 (PR3) o mieloperoxidasa (MPO), o un patrón de inmunofluorescencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (cANCA) o perinuclear (pANCA). (Los anticuerpos y la inmunofluorescencia pueden ser actualmente negativos).
• Vasculitis asociada a ANCA activa dentro de las 6 semanas previas al cribado, que se presente como:
  • Enfermedad recidivante (BVASv3 > 0 tras una remisión previa) a pesar del tratamiento estándar según las Guías ACR/Vasculitis Foundation (VF) para el Manejo de la Vasculitis Asociada a ANCA (Chung et al., 2021), o
  • Enfermedad refractaria (persistencia de BVASv3 positivo) a pesar del tratamiento estándar según las Guías ACR/VF (Chung et al., 2021). La enfermedad refractaria se define como la persistencia de BVASv3 positivo a pesar de al menos 6 semanas de tratamiento estándar apropiado indicado por las guías, según las Guías ACR/VF para el Manejo de la Vasculitis Asociada a ANCA.

El tratamiento estándar apropiado indicado por las guías según las Guías ACR/VF para el Manejo de la Vasculitis Asociada a ANCA incluye:

• rituximab o ciclofosfamida para enfermedad grave;

• o, metotrexato o azatioprina para enfermedad no grave.

  -Actividad de enfermedad grave definida como:

• 1 o más criterios mayores de BVAS/WG o al menos 3 ítems menores de BVASv3 (ver Apéndice B), o
• 1 o más de los siguientes: ulceración cutánea, enfermedad retroorbitaria, enfermedad sinonasal con daño óseo o cartilaginoso, estenosis subglótica o afectación renal, o

• Consenso unánime del comité de expertos sobre la gravedad (acuerdo de 3/3).

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 45%.
  • Función hepática adecuada definida por aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) <2.5 × límite superior de lo normal (ULN) y bilirrubina directa <1.5 × ULN. Se permite la elevación de bilirrubina atribuible al síndrome de Gilbert.
  • Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina >30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault. El aclaramiento de creatinina medido a partir de una recolección de orina de 24 horas es aceptable si está clínicamente indicado. Para sujetos seleccionados, incluidos aquellos con estatura baja o baja masa muscular magra, se pueden utilizar calculadoras alternativas a Cockcroft-Gault, como Modification in Diet Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) o mediciones de Cistatina C.
  • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 300 células/uL.
  • Función orgánica adecuada definida como:
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL

• Recuento de plaquetas ≥ 75,000/uL

  • Disposición a cumplir con los requisitos anticonceptivos. Se desconocen los efectos de las células T CAR CC-97540 en el feto humano en desarrollo. La quimioterapia linfodepletera conlleva riesgos genotóxicos, fetotóxicos y de infertilidad. Por estas razones, las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben usar anticoncepción efectiva comenzando antes de la leucaféresis y continuando durante al menos 12 meses después de la infusión de CC-97540. Debido a posibles interacciones desconocidas de CC-97540 con la anticoncepción hormonal, se debe usar un método de barrera adicional si se elige la anticoncepción hormonal. Los participantes que queden embarazadas o sospechen embarazo durante el estudio deben notificarlo inmediatamente al médico tratante.
  • Capacidad y disposición para cumplir con el calendario de visitas del estudio y todos los requisitos del protocolo.

Criterios de exclusión:

• Positividad actual o histórica para anticuerpos contra la membrana basal glomerular.
• Vasculitis asociada a ANCA considerada inducida por fármacos o asociada a cocaína/levamisol.
• Tratamiento de la enfermedad recidivante con rituximab u otra terapia deplecionadora de células B para el episodio actual de vasculitis recidivante. Se permite el uso previo de rituximab para un episodio (brote) previo de actividad de vasculitis.
• Enfermedad de Parkinson, epilepsia, afasia, enfermedad cerebelosa.
• Trasplante de órgano previo que actualmente requiera un régimen inmunosupresor.
• Neoplasia maligna activa que requiera tratamiento, excepto carcinoma de células basales o escamosas de piel no metastásico.
• Tratamiento con cualquier terapia previa de células T CAR.
• Condición comórbida o enfermedad significativa que, a criterio del Investigador Principal, pondría al sujeto en riesgo indebido o interferiría con el estudio.
• Infección sistémica bacteriana, viral o fúngica activa y no controlada.
• Sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV o con antecedentes de miocardiopatía no isquémica.
• Sujetos con angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular que requiera medicación o control mecánico en los 3 meses anteriores.
• Sujetos con alto riesgo de sangrado, incluido INR o TTP mayor a 1.5 veces el límite superior de lo normal, a menos que sea debido a una dosis estable de anticoagulación. Se permite anticoagulación en curso si es un régimen estable.
• Recuento absoluto de neutrófilos < 500 células/uL.
• Enfermedad cerebrovascular sintomática o enfermedad vascular arterial periférica que requiera anticoagulación terapéutica en curso o terapia antiplaquetaria dual u otra enfermedad vascular que no permita la suspensión de la TADP.
• Sujetos con antecedentes de embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la linfodepleción que requieran anticoagulación en curso.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los productos farmacéuticos de células T CAR CC-97540 son agentes con potencial de efectos adversos para un feto. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundario al tratamiento de la madre con productos farmacéuticos de células T CC-97540, se debe suspender la lactancia materna si la madre es tratada con el producto farmacéutico de células T CAR CC-97540.