CC-97540 potilailla, joilla on antineutrofiilien sytoplasmasta peräisin oleva vasta-aine -yhteydessä oleva vaskuliitti

Ottamiskriteerit:

• Kyky antaa vapaaehtoisesti kirjallinen tietoon perustuva suostumus ennen minkään tutkimuksen erityistoimenpiteiden suorittamista.

  – Vähintään 18 vuoden ikäinen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkellä.

• Luokittelu granulomatoosiseksi polyangiitiksi (GPA) tai mikroskooppiseksi polyangiitiksi (MPA) American College of Rheumatology (ACR) / European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022 -määritelmien mukaisesti (Robson ym., 2022, Suppiah ym., 2022) (katso Liite A).
• Nykyinen tai aiempi positiivinen proteinaasi 3 (PR3) tai myeloperoksiidaasi (MPO) -vasta-ainetesti tai sytoplasmallinen (cANCA) tai perinukleaarinen antineutrofiilisytoplasmavasta-aine (pANCA) -immunofluoresenssikuvio. (Vasta-aineet ja immunofluoresenssi voivat olla tällä hetkellä negatiivisia.)
• Aktiivinen ANCA-vasta-aineisiin liittyvä vaskuliitti 6 viikon sisällä seulonnasta esiintyen joko:
• Uusiutunut sairaus (BVASv3 > 0 aiemman remission jälkeen) standardihoidosta huolimatta ACR/Vasculitis Foundation (VF) -ohjeiden mukaisesti ANCA-vasta-aineisiin liittyvän vaskuliitin hoidossa (Chung ym., 2021), tai
• Refraktaarinen sairaus (jatkuva BVASv3-positiivisuus) standardihoidosta huolimatta ACR/VF-ohjeiden mukaisesti (Chung ym., 2021). Refraktaarinen sairaus määritellään jatkuvaksi BVASv3-positiivisuudeksi vähintään 6 viikon sopivan ohjeistetun standardihoidon jälkeen ACR/VF-ohjeiden mukaisesti ANCA-vasta-aineisiin liittyvän vaskuliitin hoidossa.

Sopiva ohjeistettu standardihoito ACR/VF-ohjeiden mukaisesti ANCA-vasta-aineisiin liittyvän vaskuliitin hoidossa sisältää:

• joko rituksimabin tai syklofosfamidin vakavalle sairaudelle;

• tai metotreksaatin tai atsatiopriinin ei-vakavalle sairaudelle.

  – Vakava sairauden aktiivisuus määritellään seuraavasti:

• 1 tai useampi BVAS/WG:n pääkriteeri tai vähintään 3 BVASv3:n sivukriteeriä (katso Liite B), tai
• 1 tai useampi seuraavista: ihoon liittyvä haavauma, silmäkuopan taakse liittyvä sairaus, nenäonteloon liittyvä sairaus luu- tai rustovaurioilla, alaäänirakon ahtauma tai munuaisiin liittyvä sairaus, tai

• Yksimielinen asiantuntijakomitean konsensus vakavuudesta (3/3 yhtä mieltä).

  • Vasemman kammion ejektiofraktio > 45 %.
  • Riittävä maksan toiminta määriteltynä aspartaattiaminotransferaasin (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasin (ALT) arvoilla < 2,5 × normaalin yläraja (ULN) ja suorabilirubiinilla < 1,5 × ULN. Bilirubiinin nousu Gilbertin oireyhtymän vuoksi sallitaan.
  • Riittävä munuaisten toiminta määriteltynä kreatiniinipuhdistumisella > 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla. Mitattu kreatiniinipuhdistus 24 tunnin virtsankeräyksestä on hyväksyttävä, jos kliinisesti perusteltua. Valituille koehenkilöille, mukaan lukien lyhyen pituuden tai vähän lihasmassan omaaville, voidaan käyttää vaihtoehtoisia laskureita Cockcroft-Gaultiin verrattuna, kuten Modification in Diet Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) tai kystatiini C -mittauksia.
  • Absoluuttinen lymfosyyttimäärä ≥ 300 solua/µL.
  • Riittävä elinten toiminta määriteltynä seuraavasti:
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dL

• Verihiutalemäärä ≥ 75 000/µL

  • Halukkuus noudattaa ehkäisyvaatimuksia. CC-97540 CAR T -solujen vaikutukset kehittyvään ihmissikiöön ovat tuntemattomia. Lymfodepletiivinen kemoterapia aiheuttaa genotoksisia, fetotoksisia ja hedelmättömyysriskejä. Näistä syistä lasta synnyttämään kykenevien naisten ja lasta synnyttämään kykenevän partnerin omaavien miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä ennen leukafereesiä alkaen ja jatkettava vähintään 12 kuukautta CC-97540-infuusion jälkeen. CC-97540:n mahdollisten tuntemattomien vuorovaikutusten vuoksi hormoniseen ehkäisyyn valitussa tapauksessa tulee käyttää lisäksi estomenetelmää. Osallistujat, jotka tulevat raskaaksi tai epäilevät raskautta tutkimuksen aikana, ilmoittavat siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
  • Kyky ja halukkuus noudattaa tutkimuksen käyntiaikataulua ja kaikkia tutkimussuunnitelman vaatimuksia.

Poiskarsintakriteerit:

• Nykyinen tai aiempi positiivisuus glomerulaarisen basaalisetäkalvon vasta-aineelle.
• ANCA-vasta-aineisiin liittyvä vaskuliitti, joka katsotaan lääkkeiden aiheuttamaksi tai kokaiiniin/levamisoliin liittyväksi.
• Uusiutuneen sairauden hoito rituksimabilla tai muulla B-soluja vähentävällä hoidolla nykyiselle vaskuliitin uusiutumisjaksolle. Aikaisempi rituksimabin käyttö aiemmalle vaskuliitin aktiivisuusjaksolle sallitaan.
• Parkinsonin tauti, epilepsia, afasia, aivokuoriin liittyvä sairaus.
• Aiempi elinsiirto, joka vaatii tällä hetkellä immunosupressiivista hoitosuunnitelmaa.
• Aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii hoitoa muun kuin ei-metastaatisen basalio- tai levyepiteelikarsinooman hoidon.
• Hoito millä tahansa aiemmalla CAR T -soluhoidolla.
• Merkittävä samanaikainen sairaus tai sairaus, joka pääasiantutkijan harkinnan mukaan altistaisi koehenkilön kohtuuttomalle riskille tai häiritsisi tutkimusta.
• Aktiivinen, hallitsematon, systemaattinen bakteeri-, virus- tai sienitartunta.
• Koehenkilöt, joilla on historiaa luokan III tai IV sydämen vajaatoiminnasta tai ei-iskeemisen kardiomyopatian historiasta.
• Koehenkilöt, joilla on epävakaa rintakipu, sydäninfarkti tai kammiorytmi, joka on vaatinut lääkehoitoa tai mekaanista hallintaa edellisen 3 kuukauden aikana.
• Koehenkilöt, joilla on korkea verenvuotoriski, mukaan lukien INR tai PTT yli 1,5-kertainen normaalin ylärajaan verrattuna, ellei johtu vakaan antikoagulaation annoksesta. Jatkuva antikoagulaatio sallitaan, jos annos on vakaa.
• Absoluuttinen neutrofiilimäärä < 500 solua/µL.
• Oireileva aivoverenkiertohäiriö tai ääreisverenkiertoon liittyvä valtimotauti, joka vaatii jatkuvaa terapeuttista antikoagulaatiota tai kaksoisverihiutaleiden estolääkitystä tai muuta verisuonisairautta, joka ei salli DAPT:n keskeyttämistä.
• Koehenkilöt, joilla on historiaa keuhkoveritulpan (PE) tai syvän laskimotulpan (DVT) historiasta 6 kuukauden sisällä lymfodepletion aloittamisesta, joka vaatii jatkuvaa antikoagulaatiota.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset. Raskaana olevat naiset suljetaan tästä tutkimuksesta, koska CC-97540 CAR T -solulääkkeet ovat aineita, joilla voi olla haitallisia vaikutuksia sikiölle. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen riski haittatapahtumiin äidin CC-97540 T -solulääkkeiden hoidon vuoksi, imetys tulisi lopettaa, jos äitiä hoidetaan CC-97540 CAR T -solulääkkeellä.