CC-97540 u pacientů s vaskulitidou asociovanou s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami

Kritéria pro zařazení:

• Schopen dobrovolně poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli procedur specifických pro studii.

  – Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.

• Klasifikace jako granulomatóza s polyangiitidou (GPA) nebo mikroskopická polyangiitida (MPA) podle definic American College of Rheumatology (ACR) / European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) z roku 2022 (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (viz Příloha A).
• Současné nebo historické pozitivní testování na protilátky proti proteináze 3 (PR3) nebo myeloperoxidáze (MPO) nebo cytoplazmatický (cANCA) či perinukleární vzor imunofluorescence antineutrofilních cytoplazmatických protilátek (pANCA). (Protilátky a imunofluorescence mohou být v současnosti negativní.)
• Aktivní ANCA-asociovaná vaskulitida do 6 týdnů před screeningem projevující se jako:
• Relaps onemocnění (BVASv3 > 0 po předchozí remisi) navzdory standardní léčbě podle pokynů ACR/Vasculitis Foundation (VF) pro léčbu ANCA-asociované vaskulitidy (Chung et al., 2021), nebo
• Refrakterní onemocnění (přetrvávající pozitivita BVASv3) navzdory standardní léčbě podle pokynů ACR/VF (Chung et al., 2021). Refrakterní onemocnění je definováno jako přetrvávající pozitivita BVASv3 navzdory alespoň 6 týdnům vhodné standardní léčby indikované pokyny podle pokynů ACR/VF pro léčbu ANCA-asociované vaskulitidy.

Vhodná standardní léčba indikovaná pokyny podle pokynů ACR/VF pro léčbu ANCA-asociované vaskulitidy zahrnuje:

• buď rituximab nebo cyklofosfamid pro těžké onemocnění;

• nebo metotrexát nebo azathioprin pro netěžké onemocnění.

  – Těžká aktivita onemocnění definovaná jako:

• 1 nebo více hlavních kritérií BVAS/WG nebo alespoň 3 vedlejší položky BVASv3 (viz Příloha B), nebo
• 1 nebo více z: kožní ulcerace, retroorbitální onemocnění, sinonazální onemocnění s poškozením kosti nebo chrupavky, subglotická stenóza nebo postižení ledvin, nebo

• Jednomyslný konsenzus odborného výboru o závažnosti (shoda 3/3).

  • Ejekční frakce levé komory > 45 %.
  • Dostatečná jaterní funkce definovaná aspartátaminotransferázou (AST) a/nebo alaninaminotransferázou (ALT) <2,5 × horní hranice normálu (ULN) a přímým bilirubinem <1,5 × ULN. Zvýšení bilirubinu přisuzované Gilbertovu syndromu je povoleno.
  • Dostatečná renální funkce definovaná clearance kreatininu >30 ml/min pomocí vzorce Cockcroft-Gault. Naměřená clearance kreatininu z 24hodinového sběru moči je přijatelná, pokud je klinicky indikována. U vybraných subjektů, včetně těch s nízkým vzrůstem nebo nízkou svalovou hmotou, mohou být použity alternativní výpočty k Cockcroft-Gault, jako je Modification in Diet Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) nebo měření cystatinu C.
  • Absolutní počet lymfocytů ≥ 300 buněk/μL.
  • Dostatečná funkce orgánů definovaná jako:
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL

• Počet trombocytů ≥ 75 000/μL

  • Ochota dodržovat požadavky na antikoncepci. Účinky CC-97540 CAR T buněk na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Lymfodepleční chemoterapie představuje genotoxická, fetotoxická a rizika neplodnosti. Z těchto důvodů musí ženy v reprodukčním věku a muži s partnery v reprodukčním věku používat účinnou antikoncepci počínaje před leukaferezí a pokračovat alespoň 12 měsíců po infuzi CC-97540. Vzhledem k potenciálním neznámým interakcím CC-97540 s hormonální antikoncepcí by měla být použita další bariérová metoda, pokud je zvolena hormonální antikoncepce. Účastníci, kteří během studie otěhotní nebo mají podezření na těhotenství, musí okamžitě informovat ošetřujícího lékaře.
  • Schopnost a ochota dodržovat harmonogram návštěv studie a všechny požadavky protokolu.

Kritéria pro vyloučení:

• Současná nebo historická pozitivita na protilátku proti glomerulární bazální membráně.
• ANCA-asociovaná vaskulitida považovaná za indukovanou léky nebo asociovanou s kokainem/levamizolem.
• Léčba relapsu onemocnění rituximabem nebo jinou terapií deplecí B buněk pro současnou epizodu relapsu vaskulitidy. Předchozí použití rituximabu pro předchozí epizodu (vzplanutí) aktivity vaskulitidy je povoleno.
• Parkinsonova choroba, epilepsie, afázie, onemocnění mozečku.
• Předchozí transplantace orgánu, která v současnosti vyžaduje imunosupresivní režim.
• Aktivní malignita vyžadující léčbu jinou než nemetastazující bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Léčba jakoukoli předchozí terapií CAR T buňkami.
• Významná komorbidita nebo onemocnění, které podle úsudku hlavního vyšetřovatele by vystavilo subjekt nepřiměřenému riziku nebo interferovalo se studií.
• Aktivní, nekontrolovaná systémová bakteriální, virová nebo plísňová infekce.
• Subjekty s anamnézou kongestivního srdečního selhání třídy III nebo IV nebo s anamnézou neischemické kardiomyopatie.
• Subjekty s nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu nebo ventrikulární arytmií vyžadující medikaci nebo mechanickou kontrolu v předchozích 3 měsících.
• Subjekty s vysokým rizikem krvácení včetně INR nebo PTT větších než 1,5násobek horní hranice normálu, pokud není způsobeno stabilní dávkou antikoagulace. Probíhající antikoagulace je povolena, pokud je stabilní režim.
• Absolutní počet neutrofilů < 500 buněk/μL.
• Symptomatické cerebrovaskulární onemocnění nebo periferní arteriální onemocnění vyžadující probíhající terapeutickou antikoagulaci nebo duální antiagregační terapii nebo jiné cévní onemocnění neumožňující přerušení DAPT.
• Subjekty s anamnézou plicní embolie (PE) nebo hluboké žilní trombózy (DVT) do 6 měsíců před začátkem lymfodeplece vyžadující probíhající antikoagulaci.
• Těhotné nebo kojící ženy. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože CC-97540 CAR T buněčné léčivé přípravky jsou látky s potenciálními nepříznivými účinky na plod. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky CC-97540 T buněčnými léčivými přípravky, mělo by být kojení ukončeno, pokud je matka léčena CC-97540 CAR T buněčným léčivým přípravkem.