CC-97540 hos patienter med antineutrofil cytoplasmatisk antikropp-associerad vaskulit

Inklusionskriterier:

• Kan frivilligt ge skriftligt informerat samtycke före utförandet av några studiespecifika procedurer.

  - ≥18 år vid tidpunkten för signering av informerat samtycke.

• Klassificering som granulomatos med polyangiit (GPA) eller mikroskopisk polyangiit (MPA) enligt American College of Rheumatology (ACR) / European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022-definitioner (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (se Bilaga A).
• Aktuellt eller historiskt positivt test för proteinas 3 (PR3)- eller myeloperoxidas (MPO)-antikroppar eller ett cytoplasmatiskt (cANCA) eller perinukleärt antineutrofil cytoplasmatiskt antikroppsmönster (pANCA) vid immunofluorescens. (Antikroppar och immunofluorescens kan för närvarande vara negativa.)
• Aktiv ANCA-associerad vaskulit inom 6 veckor från screening som antingen presenterar sig som:
• Återfallssjukdom (BVASv3 > 0 efter tidigare remission) trots standardbehandling enligt ACR/Vasculitis Foundation (VF) riktlinjer för behandling av ANCA-associerad vaskulit (Chung et al., 2021), eller
• Refraktär sjukdom (pågående BVASv3-positivitet) trots standardbehandling enligt ACR/VF-riktlinjerna (Chung et al., 2021). Refraktär sjukdom definieras som pågående BVASv3-positivitet trots minst 6 veckors lämplig riktlinjeindikerad standardbehandling enligt ACR/VF-riktlinjerna för behandling av ANCA-associerad vaskulit.

Lämplig riktlinjeindikerad standardbehandling enligt ACR/VF-riktlinjerna för behandling av ANCA-associerad vaskulit inkluderar:

• antingen rituximab eller cyklofosfamid för svår sjukdom;

• eller, metotrexat eller azatioprin för icke-svår sjukdom.

  -Svår sjukdomsaktivitet definierad som:

• 1 eller flera större BVAS/WG-kriterier eller minst 3 mindre BVASv3-poster (se Bilaga B), eller
• 1 eller flera av: hudulcer, retroorbital sjukdom, sinonasal sjukdom med ben- eller broskförstöring, subglottisk stenos, eller njurinvolvering, eller

• Enig expertkommitté-konsensus om svårighetsgrad (3/3 överenskommelse).

  • Vänsterkammarutstötningsfraktion > 45%.
  • Tillräcklig leverfunktion definierad av aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) <2,5 × övre referensgräns (ULN) och direkt bilirubin <1,5 × ULN. Förhöjt bilirubin som tillskrivs Gilberts syndrom är tillåtet.
  • Tillräcklig njurfunktion definierad av kreatininclearance >30 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln. Mätt kreatininclearance från 24-timmars urinsamling är acceptabelt om kliniskt indikerat. För utvalda försökspersoner, inklusive de med kort växt eller låg mager muskelmassa, kan alternativa beräkningar än Cockcroft-Gault såsom Modification in Diet Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) eller Cystatin C-mätningar användas.
  • Absolut lymfocyttal på ≥ 300 celler/µL.
  • Tillräcklig organfunktion definierad som:
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL

• Trombocyttal ≥ 75 000/µL

  • Beredvillighet att följa preventivmedelskrav. Effekterna av CC-97540 CAR T-celler på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Lymfodepleterande kemi terapi innebär genotoxiska, fetotoxiska och infertilitetsrisker. Av dessa skäl måste kvinnor i barnafödande ålder och män med partners i barnafödande ålder använda effektiv preventivmedel från före leukafores och fortsätta i minst 12 månader efter CC-97540-infusion. På grund av potentiella okända interaktioner mellan CC-97540 och hormonella preventivmedel bör en extra barriärmetod användas om hormonella preventivmedel väljs. Deltagare som blir gravida eller misstänker graviditet under studien måste omedelbart meddela behandlande läkare.
  • Förmåga och beredvillighet att följa studiebesöksschemat och alla protokollkrav.

Exklusionskriterier:

• Nuvarande eller historisk positivitet för glomerulär basalmembransantikropp.
• ANCA-associerad vaskulit bedömd som läkemedelsinducerad eller kokain/levamisol-associerad.
• Behandling av återfallssjukdom med rituximab eller annan B-cell-depleterande terapi för den aktuella episoden av återfallsvaskulit. Tidigare användning av rituximab för en tidigare episod (utbrott) av vaskulitaktivitet är tillåten.
• Parkinsons sjukdom, epilepsi, afasi, cerebellär sjukdom.
• Tidigare organtransplantation som för närvarande kräver ett immunsuppressivt schema.
• Aktiv malignitet som kräver behandling annat än icke-metastatisk basalcell- eller skivepitelcancer i huden.
• Behandling med någon tidigare CAR T-cellsterapi.
• Betydande komorbiditet eller sjukdom som enligt huvudundersökarens bedömning skulle utsätta försökspersonen för oskälig risk eller störa studien.
• Aktiv, okontrollerad, systemisk bakteriell, viral eller svampinfektion.
• Försökspersoner med historia av klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt eller med historia av icke-iskemisk kardiomyopati.
• Försökspersoner med instabil angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi som kräver medicinering eller mekanisk kontroll inom de föregående 3 månaderna.
• Försökspersoner med hög blödningsrisk inklusive INR eller PTT större än 1,5 gånger övre referensgräns om inte på grund av stabil dos antikoagulation. Pågående antikoagulation tillåten om stabilt schema.
• Absolut neutrofiltal < 500 celler/µL.
• Symptomatisk cerebrovaskulär sjukdom eller perifer arteriell sjukdom som kräver pågående terapeutisk antikoagulation eller dubbel antiplatelettherapi eller annan vaskulär sjukdom som inte tillåter avbrytande av DAPT.
• Försökspersoner med historia av lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) inom 6 månader från lymfodepletionens början som kräver pågående antikoagulation.
• Gravida eller ammande kvinnor. Gravida kvinnor exkluderas från denna studie eftersom CC-97540 CAR T-cellsläkemedelsprodukter är substanser med potential för skadliga effekter på ett foster. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med CC-97540 T-cellsläkemedelsprodukter, bör amning avbrytas om modern behandlas med CC-97540 CAR T-cellsläkemedelsprodukt.