CC-97540 bij patiënten met antineutrofiel cytoplasmatisch antilichaam-geassocieerde vasculitis

Inclusiecriteria:

• In staat om vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen vóór de uitvoering van enige studie-specifieke procedures.

  - ≥18 jaar oud op het moment van ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.

• Classificatie als granulomatose met polyangiitis (GPA) of microscopische polyangiitis (MPA) volgens de American College of Rheumatology (ACR) / European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022 definities (Robson et al., 2022, Suppiah et al., 2022) (zie Bijlage A).
• Huidige of historisch positieve proteinase 3 (PR3) of myeloperoxidase (MPO) antilichaamtest of een cytoplasmatisch (cANCA) of perinucleair antineutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (pANCA) immunofluorescentiepatroon. (Antilichamen en immunofluorescentie kunnen momenteel negatief zijn.)
• Actieve ANCA-geassocieerde vasculitis binnen 6 weken voor screening, zich voordoend als:
• Teruggevallen ziekte (BVASv3 > 0 na eerdere remissie) ondanks standaardbehandeling volgens de ACR/Vasculitis Foundation (VF) Richtlijnen voor de Behandeling van ANCA-Geassocieerde Vasculitis (Chung et al., 2021), of
• Refractaire ziekte (aanhoudende BVASv3-positiviteit) ondanks standaardbehandeling volgens de ACR/VF Richtlijnen (Chung et al., 2021). Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als aanhoudende BVASv3-positiviteit ondanks ten minste 6 weken passende richtlijn-geïndiceerde standaardbehandeling volgens de ACR/VF Richtlijnen voor de Behandeling van ANCA-Geassocieerde Vasculitis.

Passende richtlijn-geïndiceerde standaardbehandeling volgens de ACR/VF Richtlijnen voor de Behandeling van ANCA-Geassocieerde Vasculitis omvat:

• ofwel rituximab of cyclofosfamide voor ernstige ziekte;

• of, methotrexaat of azathioprine voor niet-ernstige ziekte.

  -Ernstige ziekteactiviteit gedefinieerd als:

• 1 of meer belangrijke BVAS/WG criteria of ten minste 3 kleine BVASv3 items (zie Bijlage B), of
• 1 of meer van cutane ulceratie, retro-orbitale ziekte, sinonasale ziekte met bot- of kraakbeenschade, subglottische stenose, of renale betrokkenheid, of

• Unanieme consensus van een expertcommissie over ernst (3/3 overeenstemming).

  • Linker ventrikel ejectiefractie > 45%.
  • Adequate leverfunctie gedefinieerd door aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALT) <2,5 × bovengrens van normaal (BGN) en direct bilirubine <1,5 × BGN. Verhoging van bilirubine toegeschreven aan het syndroom van Gilbert is toegestaan.
  • Adequate nierfunctie gedefinieerd door creatinineklaring >30 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault formule. Gemeten creatinineklaring uit een 24-uurs urineverzameling is acceptabel indien klinisch geïndiceerd. Voor geselecteerde proefpersonen, inclusief diegenen met korte gestalte of lage spiermassa, kunnen alternatieve berekeningen dan Cockcroft-Gault zoals Modification in Diet Renal Disease (MDRD), Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI), of Cystatine C metingen worden gebruikt.
  • Absoluut lymfocytenaantal van ≥ 300 cellen/uL.
  • Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:
• Hemoglobine ≥ 8 g/dL

• Bloedplaatjesaantal ≥ 75.000/uL

  • Bereidheid om zich te houden aan anticonceptievereisten. De effecten van CC-97540 CAR T-cellen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Lymfodepletiechemotherapie brengt genotoxische, fetotoxische en onvruchtbaarheidsrisico's met zich mee. Om deze redenen moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptie gebruiken, beginnend vóór leukafese en voortgezet gedurende ten minste 12 maanden na CC-97540 infusie. Vanwege mogelijke onbekende interacties van CC-97540 met hormonale anticonceptie, moet een aanvullende barrièremethode worden gebruikt als hormonale anticonceptie wordt gekozen. Deelnemers die zwanger worden of een zwangerschap vermoeden tijdens de studie moeten de behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
  • Vermogen en bereidheid om zich te houden aan het studiebezoekenschema en alle protocolvereisten.

Exclusiecriteria:

• Huidige of historische positiviteit voor een glomerulaire basaalmembraan antilichaam.
• ANCA-geassocieerde vasculitis die wordt geacht geneesmiddel-geïnduceerd of cocaïne/levamisol-geassocieerd te zijn.
• Behandeling van terugkerende ziekte met rituximab of andere B-celdepletietherapie voor de huidige episode van teruggevallen vasculitis. Eerdere rituximab gebruik voor een eerdere episode (opflakkering) van vasculitisactiviteit is toegestaan.
• Ziekte van Parkinson, epilepsie, afasie, cerebellair ziekte.
• Eerdere orgaantransplantatie die momenteel een immunosuppressief regime vereist.
• Actieve maligniteit die behandeling vereist, anders dan niet-metastatisch basaalcel- of plaveiseleelhuidcarcinoom.
• Behandeling met enige eerdere CAR T-celtherapie.
• Significante comorbiditeit of ziekte die naar het oordeel van de Hoofdonderzoeker de proefpersoon onnodig risico zou opleveren of de studie zou verstoren.
• Actieve, ongecontroleerde, systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van klasse III of IV congestief hartfalen of met een voorgeschiedenis van niet-ischemische cardiomyopathie.
• Proefpersonen met instabiele angina, myocardinfarct, of ventriculaire aritmie die medicatie of mechanische controle vereist binnen de voorgaande 3 maanden.
• Proefpersonen met hoog bloedingsrisico inclusief INR of PTT groter dan 1,5 keer de bovengrens van normaal, tenzij te wijten aan een stabiele dosis antistolling. Doorlopende antistolling toegestaan indien een stabiel regime.
• Absoluut neutrofielenaantal < 500 cellen/uL.
• Symptomatische cerebrovasculaire ziekte of perifere vasculaire arteriële ziekte die doorlopende therapeutische antistolling of dubbele antiplaatjestherapie vereist of andere vasculaire ziekte die niet toestaat om DAPT te staken.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden voor aanvang van lymfodepletie die doorlopende antistolling vereist.
• Zwangere of zogende vrouwen. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat CC-97540 CAR T-cel geneesmiddelproducten middelen zijn met potentieel voor nadelige effecten op een foetus. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat voor bijwerkingen bij zogende baby's als gevolg van behandeling van de moeder met CC-97540 T-cel geneesmiddelproducten, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met CC-97540 CAR T-cel geneesmiddelproduct.