人脂肪来源干细胞外泌体在急性缺血性脑卒中中的安全性与有效性

本临床试验旨在研究通过鼻喷雾给药的新型治疗剂——人脂肪来源干细胞外泌体（ADSC-exo，STX11102）用于急性缺血性卒中（AIS）患者。 其理论基础基于有前景的临床前数据，表明鼻内给予的ADSC-exo能够穿过血脑屏障，调节神经炎症，减少梗死体积，并在动物卒中模型中促进功能恢复。

研究设计与阶段：

该试验采用两部分早期探索性设计，整合剂量探索和初步疗效评估。

第一部分：单次递增剂量（SAD）研究：这是一个开放标签、剂量递增阶段，用于评估初始安全性和耐受性。 将在单一中心入组12名轻度AIS患者（NIHSS评分1-4分，发病72小时内）。 将依次测试三个剂量水平：剂量队列1（2×10⁹颗粒/毫升）、队列2（4×10⁹颗粒/毫升）和队列3（8×10⁹颗粒/毫升），每个队列4名受试者。 所有受试者将接受单次ADSC-exo鼻喷雾给药加标准护理。 递增至下一个更高剂量队列要求当前队列所有受试者完成14天安全观察，并由主要研究者（PI）和申办方进行正式安全性审查。 仅当已完成队列中发生与研究药物相关的≥3级不良事件（AEs）的受试者数量≤50%（即≤2名受试者）时，才允许递增。

第二部分：多次递增剂量（MAD）研究：这是一个随机、双盲、安慰剂对照、剂量扩展阶段，旨在进一步评估安全性并探索疗效。 将在约五个中心入组48名中度AIS患者（NIHSS评分5-12分，发病72小时内）。 进入此部分要求对SAD部分的所有数据进行有利的安全性审查。 受试者将被随机分为两个连续剂量组（低剂量组和高剂量组）。 MAD部分的具体剂量（X和Y×10⁹颗粒/毫升）将根据SAD结果确定。 每个剂量组由24名受试者组成，按2:1比例随机分配，在标准护理基础上，每日接受ADSC-exo鼻喷雾（n=16）或匹配安慰剂（生理盐水，n=8），持续14天。 低剂量组必须完成入组和14天安全性随访后，高剂量组才能开始入组，并采用相同的安全性标准（相关≥3级AEs的受试者≤50%）进行进展。

研究人群：关键纳入标准：年龄18-80岁，前循环缺血性卒中，卒中前mRS评分≤1分。 关键排除标准：严重卒中（NIHSS评分>12分）、腔隙性/脑干/小脑梗死、需要血管内介入治疗、颅内出血、恶性肿瘤、免疫缺陷、显著肝/肾功能损害、活动性严重感染，以及HIV、HBV（DNA阳性）、HCV或梅毒血清学阳性。

终点：

主要安全性终点：治疗期出现的不良事件（TEAEs）和严重不良事件（SAEs）的发生率、严重程度和因果关系；鼻黏膜、肺功能和免疫球蛋白的变化。

次要疗效终点：

SAD部分：第14天时NIHSS评分、mRS评分和Barthel指数（BI）相对于基线的变化。

MAD部分：第14天时NIHSS评分的变化；第7、14、30和90天时mRS评分和BI的变化；第90天时MRI上脑梗死病灶体积的变化。

探索性终点（MAD部分）：炎性细胞因子（IL-2、IL-6、IL-12、IL-1β、TNF-α、IFN-γ）的变化。

研究程序：时间表包括7天筛选期、治疗期（SAD部分1天，MAD部分14天）和随访期（SAD部分14天，MAD部分76天）。 评估包括神经量表（NIHSS、mRS、BI）、实验室检查、生命体征、心电图、MRI和肺功能测试。

统计分析：这是一项探索性研究，样本量基于临床实践。 安全性将在安全性分析集（SS）中进行分析。 SAD部分的疗效将进行描述性分析。 对于MAD部分，疗效将在全分析集（FAS）和意向性治疗（ITT）集中使用适当的统计模型进行分析（例如，连续终点的ANCOVA，分类终点的Cochran-Mantel-Haenszel检验）。