Sicherheit und Wirksamkeit von humanen Adipose-derived Stem Cell-Exosomen bei akutem ischämischem Schlaganfall

Diese klinische Studie ist darauf ausgelegt, das neuartige Therapeutikum Human Adipose-Derived Stem Cell Exosomes (ADSC-exo, STX11102), verabreicht via Nasenspray, für Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall (AIS) zu untersuchen. Die Begründung basiert auf vielversprechenden präklinischen Daten, die zeigen, dass intranasal verabreichte ADSC-exo die Blut-Hirn-Schranke überwinden, Neuroinflammation modulieren, das Infarktvolumen reduzieren und die funktionelle Erholung in Tiermodellen des Schlaganfalls fördern können.

Studiendesign und Phasen:

Die Studie verwendet ein zweiteiliges, frühphasiges exploratives Design, das Dosisfindung und vorläufige Wirksamkeitsbewertung integriert.

Teil 1: Single-Ascending Dose (SAD)-Studie: Dies ist eine offene, Dosis-Eskalationsphase zur Bewertung der anfänglichen Sicherheit und Verträglichkeit. Zwölf Probanden mit leichtem AIS (NIHSS 1-4, Beginn innerhalb von 72 Stunden) werden in einem einzigen Zentrum aufgenommen. Drei Dosisstufen werden sequentiell getestet: Dosis-Kohorte 1 (2×10⁹ Partikel/mL), Kohorte 2 (4×10⁹ Partikel/mL) und Kohorte 3 (8×10⁹ Partikel/mL), mit jeweils 4 Probanden pro Kohorte. Alle Probanden erhalten eine Einzeldosis ADSC-exo-Nasenspray plus Standardbehandlung. Die Eskalation zur nächsthöheren Dosiskohorte erfordert den Abschluss der 14-tägigen Sicherheitsbeobachtung für alle Probanden in der aktuellen Kohorte und eine formelle Sicherheitsüberprüfung durch den Hauptuntersucher (PI) und den Sponsor. Eine Eskalation ist nur zulässig, wenn die Anzahl der Probanden, die Grad ≥3 unerwünschte Ereignisse (AEs) erleben, die als studienmedikamentbedingt angesehen werden, ≤50 % (d. h. ≤2 Probanden) innerhalb der abgeschlossenen Kohorte beträgt.

Teil 2: Multiple-Ascending Dose (MAD)-Studie: Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosis-Expansionsphase zur weiteren Bewertung der Sicherheit und Erforschung der Wirksamkeit. Achtundvierzig Probanden mit mittelschwerem AIS (NIHSS 5-12, Beginn innerhalb von 72 Stunden) werden an etwa fünf Zentren aufgenommen. Der Eintritt in diesen Teil erfordert eine günstige Sicherheitsüberprüfung aller Daten aus dem SAD-Teil. Die Probanden werden in zwei sequentielle Dosisgruppen (Niedrigdosis und Hochdosis) randomisiert. Die spezifischen Dosen (X und Y ×10⁹ Partikel/mL) für den MAD-Teil werden basierend auf den SAD-Ergebnissen bestimmt. Jede Dosisgruppe besteht aus 24 Probanden, die im Verhältnis 2:1 randomisiert werden, um entweder ADSC-exo-Nasenspray (n=16) oder passendes Placebo (Kochsalzlösung, n=8) täglich für 14 Tage zusätzlich zur Standardbehandlung zu erhalten. Die Niedrigdosisgruppe muss die Aufnahme und die 14-tägige Sicherheitsnachbeobachtung abschließen, bevor die Hochdosisgruppe mit der Aufnahme beginnt, wobei dieselben Sicherheitskriterien (≤50 % der Probanden mit studienmedikamentbedingten Grad ≥3 AEs) für den Fortschritt angewendet werden.

Studienpopulation: Wichtige Einschlusskriterien: Alter 18-80, ischämischer Schlaganfall im vorderen Kreislauf, prä-Schlaganfall mRS ≤1. Wichtige Ausschlusskriterien: schwerer Schlaganfall (NIHSS >12), lakunärer/Hirnstamm/Kleinhirninfarkt, Bedarf an endovaskulärer Intervention, intrakranielle Blutung, Malignität, Immundefizienz, signifikante Leber- oder Nierenfunktionsstörung, aktive schwere Infektion und positive Serologie für HIV, HBV (mit positiver DNA), HCV oder Syphilis.

Endpunkte:

Primäre Sicherheitsendpunkte: Inzidenz, Schweregrad und Kausalität von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs); Veränderungen der Nasenschleimhaut, Lungenfunktion und Immunglobuline.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

SAD: Veränderung vom Ausgangswert in NIHSS, mRS und Barthel-Index (BI) am Tag 14.

MAD: Veränderung in NIHSS am Tag 14; Veränderung in mRS und BI an den Tagen 7, 14, 30 und 90; Veränderung des zerebralen Infarktläsionsvolumens im MRT am Tag 90.

Explorative Endpunkte (MAD): Veränderungen in entzündlichen Zytokinen (IL-2, IL-6, IL-12, IL-1β, TNF-α, IFN-γ).

Studienverfahren: Der Zeitplan umfasst eine 7-tägige Screening-Periode, eine Behandlungsperiode (1 Tag für SAD, 14 Tage für MAD) und eine Nachbeobachtungsperiode (14 Tage für SAD, 76 Tage für MAD). Bewertungen umfassen neurologische Skalen (NIHSS, mRS, BI), Labortests, Vitalparameter, EKGs, MRT und Lungenfunktionstests.

Statistische Analyse: Dies ist eine explorative Studie mit einer Stichprobengröße, die auf klinischer Praxis basiert. Die Sicherheit wird in der Sicherheitsmenge (SS) analysiert. Die Wirksamkeit wird für den SAD-Teil deskriptiv analysiert. Für den MAD-Teil wird die Wirksamkeit in der Vollanalyse-Menge (FAS) und der Intent-to-Treat (ITT)-Menge unter Verwendung geeigneter statistischer Modelle (z. B. ANCOVA für kontinuierliche Endpunkte, Cochran-Mantel-Haenszel-Test für