Segurança e Eficácia dos Exossomas de Células Estaminais Derivadas de Tecido Adiposo Humano no Acidente Vascular Cerebral Isquémico Agudo

Este ensaio clínico foi concebido para investigar o novo agente terapêutico Exossomas de Células Estaminais Derivadas de Tecido Adiposo Humano (ADSC-exo, STX11102) administrado através de spray nasal para doentes com acidente vascular cerebral isquémico agudo (AVCi). A fundamentação baseia-se em dados pré-clínicos promissores que demonstram que os ADSC-exo administrados por via intranasal podem atravessar a barreira hematoencefálica, modular a neuroinflamação, reduzir o volume do enfarte e promover a recuperação funcional em modelos animais de AVC.

Desenho do Estudo e Fases:

O ensaio emprega um desenho exploratório de fase inicial em duas partes, integrando a determinação da dose e a avaliação preliminar da eficácia.

Parte 1: Estudo de Dose Única Ascendente (DUA): Esta é uma fase de escalada de dose, em aberto, para avaliar a segurança e tolerabilidade iniciais. Serão recrutados doze doentes com AVCi ligeiro (NIHSS 1-4, início dentro de 72 horas) num único centro. Serão testados sequencialmente três níveis de dose: Coorte de Dose 1 (2×10⁹ partículas/mL), Coorte 2 (4×10⁹ partículas/mL) e Coorte 3 (8×10⁹ partículas/mL), com 4 doentes por coorte. Todos os doentes receberão uma dose única de spray nasal de ADSC-exo mais os cuidados padrão. A escalada para a coorte de dose seguinte mais elevada requer a conclusão do período de observação de segurança de 14 dias para todos os doentes na coorte atual e uma revisão formal de segurança pelo Investigador Principal (IP) e pelo promotor. A escalada só é permitida se o número de doentes que experienciem eventos adversos (EA) de Grau ≥3 considerados relacionados com o medicamento em estudo for ≤50% (ou seja, ≤2 doentes) dentro da coorte concluída.

Parte 2: Estudo de Dose Múltipla Ascendente (DMA): Esta é uma fase de expansão de dose, randomizada, duplamente cega, controlada por placebo, para avaliar mais aprofundadamente a segurança e explorar a eficácia. Serão recrutados quarenta e oito doentes com AVCi moderado (NIHSS 5-12, início dentro de 72 horas) em aproximadamente cinco centros. A entrada nesta parte requer uma revisão de segurança favorável de todos os dados da parte DUA. Os doentes serão randomizados em dois grupos de dose sequenciais (Dose Baixa e Dose Alta). As doses específicas (X e Y ×10⁹ partículas/mL) para a parte DMA serão determinadas com base nos resultados da DUA. Cada grupo de dose consiste em 24 doentes randomizados numa proporção de 2:1 para receberem ou spray nasal de ADSC-exo (n=16) ou placebo correspondente (solução salina, n=8) diariamente durante 14 dias, além dos cuidados padrão. O grupo de Dose Baixa deve completar o recrutamento e o seguimento de segurança de 14 dias antes de o grupo de Dose Alta iniciar o recrutamento, aplicando os mesmos critérios de segurança (≤50% dos doentes com EA relacionados de Grau ≥3) para a progressão.

População do Estudo: Critérios de inclusão principais: idade 18-80 anos, acidente vascular cerebral isquémico da circulação anterior, mRS pré-AVC ≤1. Critérios de exclusão principais: AVC grave (NIHSS >12), enfarte lacunar/tronco cerebral/cerebeloso, necessidade de intervenção endovascular, hemorragia intracraniana, neoplasia maligna, imunodeficiência, comprometimento hepático/renal significativo, infeção grave ativa e serologia positiva para VIH, VHB (com DNA positivo), VHC ou sífilis.

Pontos Finais:

Pontos Finais de Segurança Primários: Incidência, gravidade e causalidade de Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (EAET) e Eventos Adversos Graves (EAG); alterações na mucosa nasal, função pulmonar e imunoglobulinas.

Pontos Finais de Eficácia Secundários:

DUA: Alteração desde a linha de base no NIHSS, mRS e Índice de Barthel (IB) no Dia 14.

DMA: Alteração no NIHSS no Dia 14; alteração no mRS e IB nos Dias 7, 14, 30 e 90; alteração no volume da lesão do enfarte cerebral na RM no Dia 90.

Pontos Finais Exploratórios (DMA): Alterações em citocinas inflamatórias (IL-2, IL-6, IL-12, IL-1β, TNF-α, IFN-γ).

Procedimentos do Estudo: O cronograma inclui um período de rastreio de 7 dias, período de tratamento (1 dia para DUA, 14 dias para DMA) e um período de seguimento (14 dias para DUA, 76 dias para DMA). As avaliações incluem escalas neurológicas (NIHSS, mRS, IB), análises laboratoriais, sinais vitais, ECG, RM e testes de função pulmonar.

Análise Estatística: Este é um estudo exploratório com um tamanho amostral baseado na prática clínica. A segurança será analisada no Conjunto de Segurança (CS). A eficácia será analisada descritivamente para a parte DUA. Para a parte DMA, a eficácia será analisada no Conjunto de Análise Completo (CAC) e no conjunto por Intenção de Tratar (ITT) utilizando modelos estatísticos apropriados (por exemplo, ANCOVA para pontos finais contínuos, teste de Cochran-Mantel-Haenszel para