Ihmisen rasvakudoksesta peräisin olevien kantasolujen eksosomien turvallisuus ja teho akuutissa iskeemisessa aivohalvauksessa

Tämä kliininen tutkimus on suunniteltu tutkimaan uutta terapeuttista hoitomuotoa, ihmisen rasvakudosperäisten kantasolujen eksosomeja (ADSC-exo, STX11102), jotka annostellaan nenäsumutteena potilaille, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus (AIS). Perustelu pohjautuu lupaaviin prekliinisiin tietoihin, jotka osoittavat, että nenän kautta annostellut ADSC-exo-eksomit voivat ylittää veri-aivoesteen, moduloida neuroinflammaatiota, vähentää infarktin tilavuutta ja edistää toiminnallista toipumista eläinmallien aivohalvauksissa.

Tutkimuksen rakenne ja vaiheet:

Tutkimuksessa käytetään kaksiosaisen, varhaisen vaiheen tutkivaa suunnittelua, joka yhdistää annoksenmäärityksen ja alustavan tehokkuuden arvioinnin.

Osa 1: Yksittäisen nousevan annoksen (SAD) tutkimus: Tämä on avoimen merkinnän, annoksen nousuvaihe, jossa arvioidaan alustavaa turvallisuutta ja siedettävyyttä. Kaksitoista potilasta lievällä AIS:llä (NIHSS 1-4, alkaminen 72 tunnin kuluessa) otetaan mukaan yhdessä keskuksessa. Kolmea annostasoja testataan peräkkäin: Annosryhmä 1 (2×10⁹ partikkelia/ml), ryhmä 2 (4×10⁹ partikkelia/ml) ja ryhmä 3 (8×10⁹ partikkelia/ml), 4 potilasta kussakin ryhmässä. Kaikki potilaat saavat yhden annoksen ADSC-exo-nenäsumutetta sekä standardihoitoa. Siirtyminen seuraavaan korkeampaan annosryhmään edellyttää, että kaikkien nykyisen ryhmän potilaiden 14 päivän turvallisuusseuranta on suoritettu ja että pääasiantuntija (PI) ja sponsorit ovat suorittaneet muodollisen turvallisuuskatselmuksen. Siirtyminen on sallittua vain, jos määrä potilaita, joilla esiintyy tutkimuslääkkeeseen liittyviä yleensä vähintään 3. asteen haittatapahtumia, on ≤50 % (eli ≤2 potilasta) suoritetussa ryhmässä.

Osa 2: Usean nousevan annoksen (MAD) tutkimus: Tämä on satunnaistettu, kaksoissokko, lumekontrolloitu, annoksen laajennusvaihe, jossa arvioidaan edelleen turvallisuutta ja tutkitaan tehokkuutta. Neljäkymmentäkahdeksan potilasta kohtalaisella AIS:llä (NIHSS 5-12, alkaminen 72 tunnin kuluessa) otetaan mukaan noin viidessä keskuksessa. Osallistuminen tähän osaan edellyttää, että kaikki SAD-osan tiedot on suoritettu myönteisessä turvallisuuskatselmuksessa. Potilaat satunnaistetaan kahteen peräkkäiseen annosryhmään (Matala annos ja Korkea annos). Tarkat annokset (X ja Y ×10⁹ partikkelia/ml) MAD-osalle määritetään SAD-tulosten perusteella. Jokainen annosryhmä koostuu 24 potilaasta, jotka satunnaistetaan suhteessa 2:1 saamaan joko ADSC-exo-nenäsumutetta (n=16) tai vastaavaa lumetta (fysiologinen suolaliuos, n=8) päivittäin 14 päivän ajan standardihoidon lisäksi. Matalan annoksen ryhmän on suoritettava rekrytointi ja 14 päivän turvallisuusseuranta ennen kuin korkean annoksen ryhmä aloittaa rekrytoinnin, soveltaen samoja turvallisuuskriteerejä (≤50 % potilaista liittyvillä yleensä vähintään 3. asteen haittatapahtumilla) etenemiseen.

Tutkimuspopulaatio: Keskeiset sisällyttämiskriteerit: ikä 18-80, etukierron iskeeminen aivohalvaus, ennen halvausta mRS ≤1. Keskeiset poissulkemiskriteerit: vakava aivohalvaus (NIHSS >12), lakunaarinen/aivorungon/takaraivon infarkti, tarve endovaskulaariselle toimenpiteelle, intrakraniaalinen verenvuoto, pahanlaatuinen kasvain, immuunipuutos, merkittävä maksa- tai munuaisten toimintahäiriö, aktiivinen vakava infektio ja positiivinen serologia HIV:lle, HBV:lle (positiivinen DNA), HCV:lle tai syfilikselle.

Päätepisteet:

Ensisijaiset turvallisuuspäätepisteet: Hoitoon liittyvien haittatapahtumien (TEAE) ja vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintyvyys, vakavuus ja syy-yhteys; muutokset nenän limakalvossa, keuhkotoiminnassa ja immunoglobuliineissa.

Toissijaiset tehokkuuspäätepisteet:

SAD: Muutos NIHSS:ssä, mRS:ssä ja Barthel-indeksissä (BI) perustasosta päivänä 14.

MAD: Muutos NIHSS:ssä päivänä 14; muutos mRS:ssä ja BI:ssä päivinä 7, 14, 30 ja 90; muutos aivoinfarktin leesion tilavuudessa MRI:ssä päivänä 90.

Tutkivat päätepisteet (MAD): Muutokset tulehdussytokiineissa (IL-2, IL-6, IL-12, IL-1β, TNF-α, IFN-γ).

Tutkimustoimenpiteet: Aikataulu sisältää 7 päivän seulontajakson, hoitojakson (1 päivä SAD:lle, 14 päivää MAD:lle) ja seurantajakson (14 päivää SAD:lle, 76 päivää MAD:lle). Arviointeihin kuuluvat neurologiset asteikot (NIHSS, mRS, BI), laboratoriotutkimukset, elintoimintojen mittaukset, EKG:t, MRI ja keuhkotoimintatestit.

Tilastollinen analyysi: Tämä on tutkiva tutkimus, jonka otoskoko perustuu kliiniseen käytäntöön. Turvallisuus analysoidaan turvallisuusjoukossa (SS). Tehokkuus analysoidaan kuvaavasti SAD-osalle. MAD-osalle tehokkuus analysoidaan täydessä analyysijoukossa (FAS) ja intent-to-treat (ITT) joukossa käyttäen sopivia tilastollisia malleja (esim. ANCOVA jatkuville päätepisteille, Cochran-Mantel-Haenszel-testi