Seguridad y Eficacia de Exosomas de Células Madre Derivadas de Tejido Adiposo Humano en el Ictus Isquémico Agudo

Este ensayo clínico está diseñado para investigar el novedoso agente terapéutico exosomas de células madre derivadas del tejido adiposo humano (ADSC-exo, STX11102) administrado mediante espray nasal para pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACIA). La justificación se basa en datos preclínicos prometedores que demuestran que los ADSC-exo administrados por vía intranasal pueden atravesar la barrera hematoencefálica, modular la neuroinflamación, reducir el volumen del infarto y promover la recuperación funcional en modelos animales de accidente cerebrovascular.

Diseño y fases del estudio:

El ensayo emplea un diseño exploratorio de fase temprana en dos partes que integra la determinación de dosis y la evaluación preliminar de eficacia.

Parte 1: Estudio de Dosis Única Ascendente (SAD): Esta es una fase de escalada de dosis abierta para evaluar la seguridad y tolerabilidad iniciales. Se reclutará a doce sujetos con ACIA leve (NIHSS 1-4, inicio dentro de las 72 horas) en un único centro. Se probarán secuencialmente tres niveles de dosis: Cohorte de Dosis 1 (2×10⁹ partículas/mL), Cohorte 2 (4×10⁹ partículas/mL) y Cohorte 3 (8×10⁹ partículas/mL), con 4 sujetos por cohorte. Todos los sujetos recibirán una dosis única de espray nasal de ADSC-exo más atención estándar. La escalada al siguiente cohorte de dosis superior requiere la finalización de la observación de seguridad de 14 días para todos los sujetos en el cohorte actual y una revisión formal de seguridad por parte del Investigador Principal (IP) y el patrocinador. La escalada solo se permite si el número de sujetos que experimentan eventos adversos (EA) de Grado ≥3 considerados relacionados con el fármaco en estudio es ≤50% (es decir, ≤2 sujetos) dentro del cohorte completado.

Parte 2: Estudio de Dosis Múltiples Ascendentes (MAD): Esta es una fase de expansión de dosis aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo para evaluar más a fondo la seguridad y explorar la eficacia. Se reclutará a cuarenta y ocho sujetos con ACIA moderado (NIHSS 5-12, inicio dentro de las 72 horas) en aproximadamente cinco centros. La entrada en esta parte requiere una revisión de seguridad favorable de todos los datos de la parte SAD. Los sujetos serán aleatorizados en dos grupos de dosis secuenciales (Dosis Baja y Dosis Alta). Las dosis específicas (X e Y ×10⁹ partículas/mL) para la parte MAD se determinarán en función de los resultados del SAD. Cada grupo de dosis consta de 24 sujetos aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir espray nasal de ADSC-exo (n=16) o placebo coincidente (solución salina, n=8) diariamente durante 14 días, además de atención estándar. El grupo de Dosis Baja debe completar el reclutamiento y el seguimiento de seguridad de 14 días antes de que el grupo de Dosis Alta comience el reclutamiento, aplicando los mismos criterios de seguridad (≤50% de sujetos con EA relacionados de Grado ≥3) para la progresión.

Población del estudio: Criterios de inclusión clave: edad 18-80, accidente cerebrovascular isquémico de circulación anterior, mRS pre-accidente ≤1. Criterios de exclusión clave: accidente cerebrovascular grave (NIHSS >12), infarto lacunar/troncoencefálico/cerebeloso, necesidad de intervención endovascular, hemorragia intracraneal, malignidad, inmunodeficiencia, deterioro hepático/renal significativo, infección grave activa y serología positiva para VIH, VHB (con ADN positivo), VHC o sífilis.

Variables de evaluación:

Variables de seguridad primarias: Incidencia, gravedad y causalidad de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) y eventos adversos graves (EAG); cambios en la mucosa nasal, función pulmonar e inmunoglobulinas.

Variables de eficacia secundarias:

SAD: Cambio desde el inicio en NIHSS, mRS e Índice de Barthel (BI) en el Día 14.

MAD: Cambio en NIHSS en el Día 14; cambio en mRS y BI en los Días 7, 14, 30 y 90; cambio en el volumen de la lesión del infarto cerebral en resonancia magnética en el Día 90.

Variables exploratorias (MAD): Cambios en citocinas inflamatorias (IL-2, IL-6, IL-12, IL-1β, TNF-α, IFN-γ).

Procedimientos del estudio: El cronograma incluye un período de selección de 7 días, período de tratamiento (1 día para SAD, 14 días para MAD) y un período de seguimiento (14 días para SAD, 76 días para MAD). Las evaluaciones incluyen escalas neurológicas (NIHSS, mRS, BI), pruebas de laboratorio, signos vitales, ECG, resonancia magnética y pruebas de función pulmonar.

Análisis estadístico: Este es un estudio exploratorio con un tamaño muestral basado en la práctica clínica. La seguridad se analizará en el Conjunto de Seguridad (CS). La eficacia se analizará descriptivamente para la parte SAD. Para la parte MAD, la eficacia se analizará en el Conjunto de Análisis Completo (FAS) y el conjunto de Intención de Tratar (ITT) utilizando modelos estadísticos apropiados (por ejemplo, ANCOVA para variables continuas, prueba de Cochran-Mantel-Haenszel para